Фаза Ib исследования инфекции, вызванной малярией, с комбинацией OZ439 и DSM265 (OZ/DSMCombo)

Критерии включения:

Демография

• Взрослые (мужчины, небеременные и некормящие женщины) участники в возрасте от 18 до 55 лет включительно, которые не живут одни (с 0-го дня до, по крайней мере, окончания лечения противомалярийными препаратами) и могут контактировать и доступны для продолжительность испытания (максимум 4 месяца).
• Женщины-участницы с детородным потенциалом должны иметь адекватные средства контрацепции (см. раздел 6.7) на время исследования и его продолжительности, а также иметь отрицательные результаты теста на беременность в сыворотке или моче, проведенного до введения исследуемого продукта. Мужчины, готовые использовать адекватную контрацепцию на время исследования и в течение длительного времени (см. раздел 6.7).
• Масса тела не менее 50,0 кг, индекс массы тела от 18,0 до 32,0 кг/м2 включительно.

Состояние здоровья

• Сертифицирован как здоровый по комплексной клинической оценке (подробная история болезни и полное медицинское обследование).

• Нормальные жизненные показатели после 5 минут отдыха в положении лежа на спине:

  • 95 мм рт. ст. < систолическое артериальное давление (САД) < 140 мм рт. ст.,
  • 50 мм рт.ст. < диастолическое артериальное давление (ДАД) <90 мм рт.ст.,
  • 40 ударов в минуту < частота сердечных сокращений (ЧСС) < 100 ударов в минуту.
  • Температура тела во рту от 35,0 до 37,5◦C
• Нормальная стандартная электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях после 5 минут отдыха в положении лежа на спине, QTcF = 450 мс, отсутствие атриовентрикулярной блокады второй или третьей степени или аномальной морфологии зубца Т.
• Лабораторные параметры в пределах нормы, если только исследователь не сочтет аномалию клинически незначимой для здоровых участников, включенных в это клиническое исследование. В частности, для сывороточного креатинина, ферментов печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) и общего билирубина (если у участника не подтвержден синдром Жильбера) не должны превышать верхнюю лабораторную норму, а гемоглобин должен быть равен или выше нижней границы нормы. ассортимент, регламент
• Предоставление письменного информированного согласия до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

История болезни и клинический статус

• Любая история малярии или участие в предыдущем исследовании заражения малярией
• Не должны были путешествовать или жить (> 2 недель) в эндемичной по малярии стране в течение последних 12 месяцев или планировать поездку в эндемическую по малярии страну в ходе исследования.
• Имеются данные о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний (определяемом как >10%, 5-летний риск) по методу Gaziano et al. (1). Факторы риска включают пол, возраст, систолическое артериальное давление (мм/рт.ст.), статус курения, индекс массы тела (ИМТ, ​​кг/м2) и сообщаемый статус диабета.
• История спленэктомии.
• Наличие или наличие в анамнезе гиперчувствительности к лекарственным средствам или аллергического заболевания, диагностированного и леченного врачом, или наличие в анамнезе тяжелой аллергической реакции, анафилаксии или судорог после любой вакцинации или инфузии. Непереносимость лактозы.
• Наличие текущих или подозреваемых серьезных хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые или аутоиммунные заболевания (ВИЧ или другие иммунодефициты), инсулинозависимый диабет 1 и 2 типа и NIDDM (за исключением непереносимости глюкозы, если соблюдается критерий исключения 3), прогрессирующее неврологическое заболевание, тяжелая недостаточность питания , острое или прогрессирующее заболевание печени, острое или прогрессирующее заболевание почек, псориаз, ревматоидный артрит, неконтролируемая астма, эпилепсия или обсессивно-компульсивное расстройство, рак кожи, за исключением нераспространяющихся видов рака кожи, таких как базально-клеточный и плоскоклеточный рак.

• Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств или может поставить под угрозу субъект в случае участия в исследовании. Исследователь должен сделать это определение с учетом анамнеза субъекта и/или клинических или лабораторных данных любого из следующего:

  • Воспалительные заболевания кишечника, язвы, желудочно-кишечные или ректальные кровотечения за последние 6 месяцев;
  • Крупные операции на желудочно-кишечном тракте, такие как гастрэктомия, гастроэнтеростомия или резекция кишечника;
  • Травма поджелудочной железы или панкреатит в течение последних 6 месяцев;
• Участники с историей шизофрении, биполярного расстройства или другого тяжелого (инвалидизирующего) хронического психиатрического диагноза. включая депрессию или прием психиатрических препаратов, или которые были госпитализированы в течение последних 5 лет до регистрации в связи с психическим заболеванием, попытками самоубийства в анамнезе или лишением свободы из-за опасности для себя или других.
• Частые головные боли и/или мигрень, периодическая тошнота и/или рвота (более двух раз в месяц).
• Наличие острого инфекционного заболевания или лихорадки (например, подъязычная температура = 38,5°C) в рамках пяти QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Страница 9 за 71 день до прививки малярийными паразитами.
• Доказательства острого заболевания в течение четырех недель до исследования до скрининга, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта.
• Значительное интеркуррентное заболевание любого типа, в частности печени, почек, сердца, легких, неврологическое, ревматическое или аутоиммунное заболевание, по данным анамнеза, физического осмотра и/или лабораторных исследований, включая анализ мочи.
• У участника есть клинически значимое заболевание или любое состояние или заболевание, которое может повлиять на всасывание, распределение или выведение лекарственного средства, например. резекция желудка, диарея.
• Участие в любом исследовании исследуемого продукта в течение 12 недель, предшествующих исследованию.
• Участие в любом исследовательском исследовании, включающем желаемый забор крови (более 450 мл на единицу крови) или сдачу крови в банк крови Австралийского Красного Креста (или другого) в течение 8 недель, предшествующих дозе эталонного препарата в исследовании.
• Участник не желает откладывать сдачу крови в ARCBS на 6 месяцев.
• Сдача крови любого объема в течение 1 месяца до включения.
• Медицинские требования для внутривенного иммуноглобулина или переливания крови.
• Участник, которому когда-либо делали переливание крови.
• Симптоматическая постуральная гипотензия при скрининге, независимо от снижения АД, или бессимптомная постуральная гипотензия, определяемая как снижение систолического АД =20 мм рт.ст. в течение 2-3 минут при переходе из положения лежа в положение стоя.
• История или наличие злоупотребления алкоголем (употребление алкоголя более 40 г в день, (3 стандартных напитка в день) или привыкание к наркотикам, или любое предшествующее внутривенное употребление запрещенных веществ.
• Курение более 5 сигарет или эквивалента в день и невозможность бросить курить во время исследования.
• Употребление в пищу любых семян мака в течение 24 часов до скринингового анализа крови (участникам будет сообщено по телефону не употреблять какие-либо семена мака в этот период времени).
• Чрезмерное потребление напитков, содержащих ксантиновые основания, включая красный булл, шоколад и т. д. (например, более 400 мг кофеина в день (более 4 чашек или стаканов в день).

Мешающее вещество

• Любое лекарство (включая зверобой) в течение 14 дней после инокуляции малярии (день 0) или в течение 5-кратного периода полувыведения (в зависимости от того, что дольше) лекарства.
• Любая вакцинация в течение последних 28 дней.
• Любые кортикостероиды, противовоспалительные препараты, иммуномодуляторы или антикоагулянты. Любой участник, который в настоящее время или ранее получал иммуносупрессивную терапию, включая системные стероиды, включая адренокортикотропный гормон (АКТГ), или ингаляционные стероиды в дозах, связанных с подавлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, таких как 1 мг/кг/день преднизолона или его эквивалента или длительное использование ингаляционных сильнодействующих кортикостероидов (будесонид 800 мкг в день или флутиказон 750 мкг).
• Любая недавняя или текущая системная терапия антибиотиком или препаратом с потенциальной противомалярийной активностью (хлорохин, пиперахин, бензодиазепин, флунаризин, флуоксетин, тетрациклин, азитромицин, клиндамицин, гидроксихлорохин и др.).

Общие условия

• Любой участник, который, по мнению исследователя, может не соблюдать требования во время исследования, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Страница 10 из 71 или не может сотрудничать из-за языковой проблемы или плохого умственного развития.
• Любой участник периода исключения предыдущего исследования в соответствии с применимыми правилами.
• Любой участник, который живет один (с 0-го дня, по крайней мере, до окончания лечения противомалярийными препаратами).
• Любой участник, с которым нельзя связаться в экстренных случаях на протяжении всего исследования и до 2 недель после окончания исследовательского визита.
• Любой участник, который является исследователем или любым вспомогательным исследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования или другим их персоналом, непосредственно участвующим в проведении исследования.
• Любой участник без хорошего периферического венозного доступа. Биологический статус
• Положительный результат на любой из следующих тестов: поверхностный антиген гепатита В (HBs Ag), антитела к сердцевине гепатита В (анти-HBc Ab), антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 и 2. (анти-ВИЧ-1 и анти-ВИЧ-2 антитела),
• У участника обнаружен дефицит G6PD
• Любое лекарство, указанное в Таблице 2 в тесте на наркотики в моче, если нет объяснения, приемлемого для медицинского исследователя (например, участник заявил заранее, что он потреблял рецептурный или безрецептурный продукт, который содержал обнаруженный наркотик) и/или участник отрицательный результат скрининга на наркотики в моче при повторном тесте в патологоанатомической лаборатории.
• Положительный тест мочи или дыхания на алкоголь. Специально для исследования

• Сердечный/QT риск:

  • Известное ранее существовавшее удлинение интервала QTcB, считающееся клинически значимым,
  • Семейный анамнез внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc или известного врожденного удлинения интервала QTc или любого клинического состояния, которое, как известно, удлиняет интервал QTc. Наличие в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или клинически значимой брадикардии. Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия,
  • Нарушения электрокардиограммы (ЭКГ) на стандартной ЭКГ в 12 отведениях (при скрининге), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми или будут мешать анализу ЭКГ,
  • Клинически значимые изменения ЭКГ в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность к OZ439 или DSM265 или любому из его наполнителей или вспомогательных веществ, артеметеру или другим производным артемизинина, лумефантрину или другим ариламиноспиртам.
• Нежелание воздерживаться от употребления цитрусовых (грейпфрут, севильский апельсин и т. д.), а также продуктов/напитков, содержащих хинин, таких как тонизирующая вода, лимонный биттер, от прививки (день 0) до окончания лечения малярии или по рекомендации клинический персонал.
• Использование любых отпускаемых по рецепту лекарств, растительных добавок в течение четырех (4) недель до первоначального приема и/или лекарств, отпускаемых без рецепта (OTC), диетических добавок (включая витамины) в течение двух (2) недель до первоначального приема ( обратите внимание, что диазепам мешает анализу DSM265 и не должен был использоваться в течение 8 недель до первоначального дозирования). При необходимости (т. е. случайной и ограниченной необходимости) приемлема доза парацетамола до 4 г/день.