Een fase Ib-geïnduceerde malaria-infectiestudie met de combinatie van OZ439 en DSM265 (OZ/DSMCombo)

Inclusiecriteria:

Demografie

• Volwassenen (mannelijke en niet-zwangere en niet-zogende vrouwen) deelnemers tussen 18 en 55 jaar oud, inclusief die niet alleen wonen (vanaf dag 0 tot ten minste het einde van de behandeling met antimalariamiddelen) en bereikbaar en beschikbaar zijn voor de duur van de proefperiode (maximaal 4 maanden).
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte anticonceptie hebben (zie rubriek 6.7) voor de duur van het onderzoek en voor langere duur, en negatieve resultaten hebben op een serum- of urinezwangerschapstest die is uitgevoerd vóór toediening van het onderzoeksproduct. Mannen die bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van de studie en de verlengde duur (zie rubriek 6.7)
• Lichaamsgewicht minimaal 50,0 kg, body mass index tussen 18,0 en 32,0 kg/m2, inclusief.

Gezondheidsstatus

• Gecertificeerd als gezond door een uitgebreide klinische beoordeling (gedetailleerde medische geschiedenis en volledig lichamelijk onderzoek).

• Normale vitale functies na 5 minuten rust in rugligging:

  • 95 mmHg < systolische bloeddruk (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolische bloeddruk (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< hartslag (HR) <100 bpm.
  • Orale lichaamstemperatuur tussen 35,0 - 37,5◦C
• Normaal standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) na 5 minuten rust in rugligging, QTcF=450 ms met afwezigheid van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok of abnormale T-golfmorfologie.
• Laboratoriumparameters binnen het normale bereik, tenzij de onderzoeker van mening is dat een afwijking klinisch niet relevant is voor gezonde deelnemers die deelnamen aan dit klinische onderzoek. Meer specifiek voor serumcreatinine, levertransaminase-enzymen (aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase) en totaal bilirubine (tenzij de deelnemer het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd) mogen de bovenste laboratoriumnorm niet overschrijden en hemoglobine moet gelijk zijn aan of hoger zijn dan de ondergrens van de normaal bereik, verordeningen
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan het uitvoeren van een studiegerelateerde procedure.

Uitsluitingscriteria:

Medische geschiedenis en klinische status

• Elke voorgeschiedenis van malaria of deelname aan een eerdere malaria-provocatiestudie
• Mag de afgelopen 12 maanden niet hebben gereisd naar of hebben gewoond (> 2 weken) in een malaria-endemisch land of geplande reizen naar een malaria-endemisch land in de loop van het onderzoek.
• Heeft bewijs van een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (gedefinieerd als >10%, 5 jaar risico) zoals bepaald volgens de methode van Gaziano et al. (1). Risicofactoren zijn onder meer geslacht, leeftijd, systolische bloeddruk (mm/Hg), rookstatus, body mass index (BMI, kg/m2) en gerapporteerde diabetesstatus.
• Geschiedenis van splenectomie.
• Aanwezigheid of geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen, of allergische ziekte gediagnosticeerd en behandeld door een arts of geschiedenis van een ernstige allergische reactie, anafylaxie of convulsies na vaccinatie of infusie. Lactose intolerantie.
• Aanwezigheid van huidige of vermoede ernstige chronische ziekten zoals hart- of auto-immuunziekte (hiv of andere immunodeficiënties), insulineafhankelijke diabetes type 1 en type 2 en NIDDM-diabetes (exclusief glucose-intolerantie als aan uitsluitingscriterium 3 wordt voldaan), progressieve neurologische ziekte, ernstige ondervoeding , acute of progressieve leverziekte, acute of progressieve nierziekte, psoriasis, reumatoïde artritis, ongecontroleerde astma, epilepsie of obsessieve compulsieve stoornis, huidcarcinoom met uitzondering van niet-verspreidbare huidkanker zoals basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom.

• Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen, of die de proefpersoon in gevaar kan brengen bij deelname aan het onderzoek. De onderzoeker moet deze vaststelling doen rekening houdend met de medische geschiedenis van de proefpersoon en/of klinische of laboratoriumgegevens van een van de volgende zaken:

  • Inflammatoire darmziekte, zweren, gastro-intestinale of rectale bloedingen in de laatste 6 maanden;
  • Grote operaties aan het maagdarmkanaal, zoals gastrectomie, gastro-enterostomie of darmresectie;
  • Pancreasletsel of pancreatitis in de afgelopen 6 maanden;
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van schizofrenie, bipolaire stoornis of een andere ernstige (invaliderende) chronische psychiatrische diagnose. inclusief depressie of het gebruiken van psychiatrische medicijnen of die in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving in het ziekenhuis is opgenomen voor psychiatrische ziekte, voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of opsluiting wegens gevaar voor zichzelf of anderen.
• Frequente hoofdpijn en/of migraine, terugkerende misselijkheid en/of braken (meer dan twee keer per maand).
• Aanwezigheid van acute infectieziekte of koorts (bijv. sublinguale temperatuur = 38,5°C) binnen de vijf QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Pagina 9 van 71 dagen voorafgaand aan inenting met malariaparasieten.
• Bewijs van acute ziekte binnen de vier weken voorafgaand aan het onderzoek voorafgaand aan de screening waarvan de onderzoeker van mening is dat dit de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen.
• Significante bijkomende ziekte van welk type dan ook, in het bijzonder lever-, nier-, hart-, long-, neurologische, reumatologische of auto-immuunziekte op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en/of laboratoriumonderzoek inclusief urineanalyse.
• Deelnemer heeft een klinisch significante ziekte of een aandoening of ziekte die de absorptie, distributie of uitscheiding van geneesmiddelen kan beïnvloeden, b.v. gastrectomie, diarree.
• Deelname aan onderzoek naar een product in onderzoek binnen de 12 weken voorafgaand aan het onderzoek.
• Deelname aan een onderzoeksstudie met naar wens bloedafname (meer dan 450 ml/eenheid bloed), of bloeddonatie aan de bloedbank van het Australische Rode Kruis (of een andere bloedbank) gedurende de 8 weken voorafgaand aan de dosis van het referentiegeneesmiddel in de studie.
• Deelnemer niet bereid om bloeddonaties aan de ARCBS 6 maanden uit te stellen.
• Bloeddonatie, elk volume, binnen 1 maand voor opname.
• Medische vereiste voor intraveneuze immunoglobuline of bloedtransfusies.
• Deelnemer die ooit een bloedtransfusie heeft gekregen.
• Symptomatische orthostatische hypotensie bij screening, ongeacht de verlaging van de bloeddruk, of asymptomatische orthostatische hypotensie gedefinieerd als een verlaging van de systolische bloeddruk = 20 mmHg binnen 2-3 minuten bij het wisselen van liggende naar staande houding.
• Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholmisbruik (alcoholconsumptie van meer dan 40 g per dag, (3 standaarddrankjes per dag) of gewenning aan drugs, of eerder intraveneus gebruik van een illegale stof.
• Meer dan 5 sigaretten of equivalent per dag roken en niet kunnen stoppen met roken tijdens het onderzoek.
• Inname van maanzaad binnen de 24 uur voorafgaand aan de screening bloedtest (deelnemers wordt telefonisch geadviseerd om in deze periode geen maanzaad te consumeren).
• Overmatige consumptie van dranken die xanthine bevatten, waaronder red bull, chocolade, enz. (bijv. meer dan 400 mg cafeïne per dag (meer dan 4 kopjes of glazen per dag).

Interfererende stof

• Elke medicatie (inclusief sint-janskruid) binnen 14 dagen malaria-inoculum (dag 0) of binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd (welke van de twee het langst is) van de medicatie.
• Elke vaccinatie binnen de laatste 28 dagen.
• Alle corticosteroïden, ontstekingsremmende medicijnen, immunomodulatoren of anticoagulantia. Elke deelnemer die momenteel immunosuppressieve therapie krijgt of eerder heeft gekregen, waaronder systemische steroïden inclusief adrenocorticotroop hormoon (ACTH) of geïnhaleerde steroïden in doseringen die verband houden met onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, zoals 1 mg/kg/dag prednison of het equivalent daarvan of chronisch gebruik van krachtige inhalatiecorticosteroïden (budesonide 800 µg per dag of fluticason 750 µg).
• Elke recente of huidige systemische therapie met een antibioticum of geneesmiddel met mogelijke antimalaria-activiteit (chloroquine, piperaquine, benzodiazepine, flunarizine, fluoxetine, tetracycline, azithromycine, clindamycine, hydroxychloroquine, enz.).

Algemene voorwaarden

• Elke deelnemer die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk niet-compliant zal zijn tijdens het onderzoek, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Pagina 10 van 71 of niet kunnen samenwerken vanwege een taalprobleem of een slechte mentale ontwikkeling.
• Elke deelnemer aan de uitsluitingsperiode van een eerdere studie volgens de toepasselijke regelgeving.
• Elke deelnemer die alleen woont (van dag 0 tot ten minste het einde van de antimalariabehandeling).
• Elke deelnemer die tijdens de proefperiode en tot 2 weken na het einde van het studiebezoek niet bereikbaar is in geval van nood.
• Elke deelnemer die de onderzoeker is of een subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, onderzoekscoördinator of ander personeel daarvan, direct betrokken bij de uitvoering van het onderzoek.
• Elke deelnemer zonder een goede perifere veneuze toegang. Biologische staat
• Positief resultaat op een van de volgende tests: hepatitis B-oppervlakte (HBs Ag) antigeen, antihepatitis B-kernantilichamen (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C-virus (anti-HCV) antilichamen, anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 antilichamen (anti-HIV1 en anti-HIV2 Ab),
• Deelnemer blijkt G6PD-deficiënt te zijn
• Elk medicijn vermeld in Tabel 2 in het urine-medicijnscherm, tenzij er een verklaring is die aanvaardbaar is voor de medisch onderzoeker (bijv. de deelnemer heeft van tevoren verklaard dat hij een recept of OTC-product heeft gebruikt dat het gedetecteerde medicijn bevatte) en/of de deelnemer heeft een negatief urinedrugscherm bij hertest door het pathologielaboratorium.
• Positieve alcoholurine- of ademtest. Specifiek voor de studie

• Cardiaal/QT-risico:

  • Bekende reeds bestaande verlenging van het QTcB-interval dat als klinisch significant wordt beschouwd,
  • Familiegeschiedenis van plotseling overlijden of van congenitale verlenging van het QTc-interval of bekende congenitale verlenging van het QTc-interval of enige klinische aandoening waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt. Geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of met klinisch relevante bradycardie. Elektrolytstoornissen, in het bijzonder hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie,
  • Afwijkingen van het elektrocardiogram (ECG) in het standaard 12-leads ECG (bij screening) die naar de mening van de onderzoeker klinisch relevant zijn of de ECG-analyse zullen verstoren,
  • Een voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen.
• Bekende overgevoeligheid voor OZ439 of DSM265 of een van de hulpstoffen of hulpstoffen of artemether of andere artemisininederivaten, lumefantrine of andere arylaminoalcoholen.
• Onwil om zich te onthouden van de consumptie van citrusvruchten (grapefruit, Sevilla-sinaasappel, enz.) en van kininebevattende voedingsmiddelen/dranken zoals tonic water, citroenbitter, van inenting (dag 0) tot het einde van de malariabehandeling of zoals geadviseerd door de klinisch personeel.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept, kruidensupplementen, binnen vier (4) weken voorafgaand aan de eerste dosering, en/of vrij verkrijgbare medicijnen (OTC), voedingssupplementen (inclusief vitamines) binnen twee (2) weken voorafgaand aan de eerste dosering ( merk op dat diazepam de analyse van DSM265 verstoort en gedurende 8 weken voorafgaand aan de eerste dosering niet had mogen worden gebruikt). Indien nodig (d.w.z. een incidentele en beperkte behoefte) is paracetamol acceptabel tot 4 g/dag.