Eine Phase-Ib-Studie zu induzierten Malariainfektionen mit der Kombination von OZ439 und DSM265 (OZ/DSMCombo)

Einschlusskriterien:

Demographie

• Erwachsene (männliche und nicht schwangere und nicht stillende Frauen) Teilnehmer zwischen 18 und 55 Jahren, einschließlich, die nicht allein leben (ab Tag 0 bis mindestens zum Ende der medikamentösen Behandlung gegen Malaria) und für die erreichbar und verfügbar sein müssen Dauer der Studie (maximal 4 Monate).
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und die verlängerte Dauer über eine angemessene Empfängnisverhütung verfügen (siehe Abschnitt 6.7) und negative Ergebnisse bei einem Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben, der vor der Verabreichung des Studienprodukts durchgeführt wurde. Männer, die bereit sind, für die Dauer der Studie und die verlängerte Dauer eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 6.7)
• Körpergewicht, mindestens 50,0 kg, Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 32,0 kg/m2, einschließlich.

Gesundheitszustand

• Durch eine umfassende klinische Bewertung (detaillierte Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund bestätigt.

• Normale Vitalzeichen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage:

  • 95 mmHg < systolischer Blutdruck (SBP) < 140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolischer Blutdruck (DBP) < 90 mmHg,
  • 40 bpm < Herzfrequenz (HR) < 100 bpm.
  • Orale Körpertemperatur zwischen 35,0 - 37,5◦C
• Normales Standard-Elektrokardiogramm (EKG) mit 12 Ableitungen nach 5 Minuten Ruhen in Rückenlage, QTcF = 450 ms ohne atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades oder abnormale T-Wellen-Morphologie.
• Laborparameter innerhalb des normalen Bereichs, es sei denn, der Prüfarzt erachtet eine Anomalie als klinisch irrelevant für gesunde Teilnehmer, die an dieser klinischen Prüfung teilnehmen. Insbesondere für Serumkreatinin, hepatische Transaminaseenzyme (Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase) und Gesamtbilirubin (es sei denn, der Teilnehmer hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert) sollten den oberen Laborwert nicht überschreiten, und Hämoglobin muss gleich oder höher als der untere Grenzwert des Normalwerts sein Reichweite, Reglement
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.

Ausschlusskriterien:

Anamnese und klinischer Status

• Jegliche Vorgeschichte von Malaria oder Teilnahme an einer früheren Malaria-Challenge-Studie
• Darf in den letzten 12 Monaten nicht in ein Malaria-endemisches Land gereist oder gelebt haben (> 2 Wochen) oder während des Studiums eine Reise in ein Malaria-endemisches Land geplant haben.
• Hat Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (definiert als > 10 %, 5-Jahres-Risiko), bestimmt nach der Methode von Gaziano et al. (1). Zu den Risikofaktoren gehören Geschlecht, Alter, systolischer Blutdruck (mm/Hg), Raucherstatus, Body-Mass-Index (BMI, kg/m2) und berichteter Diabetesstatus.
• Geschichte der Splenektomie.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder allergischen Erkrankung, die von einem Arzt diagnostiziert und behandelt wurde, oder Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, Anaphylaxie oder Konvulsionen nach einer Impfung oder Infusion. Laktose intolerant.
• Vorhandensein aktueller oder vermuteter schwerer chronischer Erkrankungen wie Herz- oder Autoimmunerkrankungen (HIV oder andere Immundefekte), insulinabhängiger Typ-1- und Typ-2- und NIDDM-Diabetes (ausgenommen Glukoseintoleranz, wenn Ausschlusskriterium 3 erfüllt ist), fortschreitende neurologische Erkrankung, schwere Mangelernährung B. akute oder fortschreitende Lebererkrankung, akute oder fortschreitende Nierenerkrankung, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, unkontrolliertes Asthma, Epilepsie oder Zwangsstörung, Hautkarzinom, ausgenommen nicht-ausbreitbare Hautkrebsarten wie Basalzell- und Plattenepithelkarzinom.

• Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Probanden im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte. Der Prüfarzt sollte diese Feststellung unter Berücksichtigung der Krankengeschichte des Probanden und/oder klinischer oder Laborbefunde eines der folgenden Punkte treffen:

  • Entzündliche Darmerkrankung, Geschwüre, gastrointestinale oder rektale Blutungen in den letzten 6 Monaten;
  • Größere Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion;
  • Pankreasverletzung oder Pankreatitis in den letzten 6 Monaten;
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Schizophrenie, bipolarer Erkrankung oder einer anderen schweren (behindernden) chronischen psychiatrischen Diagnose. einschließlich Depressionen oder der Einnahme von Psychopharmaka oder die innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Einschreibung wegen einer psychiatrischen Erkrankung, einem Suizidversuch in der Vorgeschichte oder einer Haft wegen Selbst- oder Fremdgefährdung ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
• Häufige Kopfschmerzen und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (mehr als zweimal im Monat).
• Vorhandensein einer akuten Infektionskrankheit oder Fieber (z. B. sublinguale Temperatur = 38,5 °C) innerhalb der fünf QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Seite 9 von 71 Tagen vor der Inokulation mit Malaria-Erregern.
• Nachweis einer akuten Erkrankung innerhalb der vier Wochen vor dem Versuch vor dem Screening, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten.
• Signifikante interkurrente Erkrankung jeglicher Art, insbesondere Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen-, neurologische, rheumatologische oder Autoimmunerkrankung nach Anamnese, körperlicher Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen einschließlich Urinanalyse.
• Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante Krankheit oder einen Zustand oder eine Krankheit, die die Absorption, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte, z. Gastrektomie, Durchfall.
• Teilnahme an einer Untersuchungsproduktstudie innerhalb der 12 Wochen vor der Studie.
• Teilnahme an einer Forschungsstudie, die eine Blutentnahme auf Wunsch (mehr als 450 ml/Bluteinheit) oder eine Blutspende an die Blutbank des Australischen Roten Kreuzes (oder einer anderen) während der 8 Wochen vor der Referenzarzneimitteldosis in der Studie beinhaltet.
• Teilnehmer ist nicht bereit, Blutspenden an die ARCBS um 6 Monate aufzuschieben.
• Blutspende, beliebiges Volumen, innerhalb von 1 Monat vor Aufnahme.
• Medizinische Notwendigkeit für intravenöses Immunglobulin oder Bluttransfusionen.
• Teilnehmer, der jemals eine Bluttransfusion erhalten hat.
• Symptomatische orthostatische Hypotonie beim Screening, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks =20 mmHg innerhalb von 2-3 Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag, (3 Standardgetränke pro Tag) oder Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
• Rauchen von mehr als 5 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag und unfähig, während der Studie mit dem Rauchen aufzuhören.
• Einnahme von Mohnsamen innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening-Bluttest (Teilnehmer werden telefonisch darauf hingewiesen, in diesem Zeitraum keinen Mohnsamen zu konsumieren).
• Übermäßiger Konsum von Getränken, die Xanthinbasen enthalten, einschließlich Red Bull, Schokolade usw. (z. B. mehr als 400 mg Koffein pro Tag (mehr als 4 Tassen oder Gläser pro Tag).

Störsubstanz

• Jedes Medikament (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen Malaria-Inokulum (Tag 0) oder innerhalb der 5-fachen Eliminationshalbwertszeit (je nachdem, was länger ist) des Medikaments.
• Jede Impfung innerhalb der letzten 28 Tage.
• Kortikosteroide, entzündungshemmende Medikamente, Immunmodulatoren oder Antikoagulanzien. Jeder Teilnehmer, der derzeit eine immunsuppressive Therapie erhält oder zuvor erhalten hat, einschließlich systemischer Steroide, einschließlich adrenocorticotropem Hormon (ACTH) oder inhalierter Steroide in Dosierungen, die mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verbunden sind, wie z. B. 1 mg/kg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent oder chronische Anwendung von inhalativen hochwirksamen Kortikosteroiden (Budesonid 800 µg pro Tag oder Fluticason 750 µg).
• Jede kürzliche oder aktuelle systemische Therapie mit einem Antibiotikum oder Arzneimittel mit potenzieller Antimalariaaktivität (Chloroquin, Piperaquin, Benzodiazepin, Flunarizin, Fluoxetin, Tetracyclin, Azithromycin, Clindamycin, Hydroxychloroquin usw.).

Allgemeine Bedingungen

• Jeder Teilnehmer, der nach Einschätzung des Prüfarztes während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Seite 10 von 71 oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren können.
• Jeder Teilnehmer im Ausschlusszeitraum einer früheren Studie gemäß den geltenden Vorschriften.
• Jeder Teilnehmer, der allein lebt (von Tag 0 bis mindestens zum Ende der medikamentösen Behandlung gegen Malaria).
• Jeder Teilnehmer, der für die Dauer der Studie und bis zu 2 Wochen nach Ende des Studienbesuchs im Notfall nicht kontaktiert werden kann.
• Jeder Teilnehmer, der Prüfarzt oder Unterprüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder sonstiges Personal davon ist und direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
• Jeder Teilnehmer ohne guten peripheren venösen Zugang. Biologische Situation
• Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV)-Antikörper, Anti-Human-Immunschwäche-Virus-1- und -2-Antikörper (anti-HIV1 und anti-HIV2 Ab),
• Der Teilnehmer hat einen G6PD-Mangel
• Jedes Medikament, das in Tabelle 2 im Urin-Drogenscreening aufgeführt ist, es sei denn, es gibt eine für den medizinischen Prüfer akzeptable Erklärung (z. B. der Teilnehmer hat im Voraus angegeben, dass er ein verschreibungspflichtiges oder rezeptfreies Produkt konsumiert hat, das das nachgewiesene Medikament enthielt) und/oder der Teilnehmer hat dies getan ein negativer Urin-Drogentest bei einem erneuten Test durch das Pathologielabor.
• Positiver Alkoholurin oder Atemtest. Studienspezifisch

• Herz-/QT-Risiko:

  • Bekannte vorbestehende Verlängerung des QTcB-Intervalls, die als klinisch signifikant erachtet wird,
  • Familienanamnese von plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder bekannter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder eines klinischen Zustands, von dem bekannt ist, dass er das QTc-Intervall verlängert. Vorgeschichte von symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder mit klinisch relevanter Bradykardie. Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie,
  • Anomalien des Elektrokardiogramms (EKG) im standardmäßigen 12-Kanal-EKG (beim Screening), die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch relevant sind oder die EKG-Analyse stören werden,
  • Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter EKG-Anomalien.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen OZ439 oder DSM265 oder einen seiner Hilfsstoffe oder Hilfsstoffe oder Artemether oder andere Artemisinin-Derivate, Lumefantrin oder andere Arylaminoalkohole.
• Unwilligkeit, von der Impfung (Tag 0) bis zum Ende der Malariabehandlung bzw. auf Empfehlung des klinisches Personal.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von vier (4) Wochen vor der Erstdosierung und/oder rezeptfreien (OTC) Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Vitaminen) innerhalb von zwei (2) Wochen vor der Erstdosierung ( beachten Sie, dass Diazepam die Analyse von DSM265 stört und vor der ersten Dosierung 8 Wochen lang nicht verwendet werden sollte). Bei Bedarf (d. h. ein gelegentlicher und begrenzter Bedarf) ist Paracetamol bis zu einer Dosis von 4 g/Tag akzeptabel.