En fase Ib-indusert malariainfeksjonsstudie med kombinasjon av OZ439 og DSM265 (OZ/DSMCombo)

Inklusjonskriterier:

Demografi

• Voksne (mannlige og ikke-gravide og ikke-ammende kvinner) deltakere mellom 18 og 55 år, inkludert som ikke bor alene (fra dag 0 til minst slutten av malariabehandlingen) og være kontaktbare og tilgjengelige for varighet av forsøket (maksimalt 4 måneder).
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha adekvat prevensjon på plass (se pkt. 6.7) under varigheten av studien og forlenget varighet, og ha negative resultater på en serum- eller uringraviditetstest utført før administrasjon av studieproduktet. Menn forberedt på å bruke adekvat prevensjon under studiens varighet og forlenget varighet (se pkt. 6.7)
• Kroppsvekt, minimum 50,0 kg, kroppsmasseindeks mellom 18,0 og 32,0 kg/m2, inklusive.

Helsestatus

• Sertifisert som frisk ved en omfattende klinisk vurdering (detaljert sykehistorie og fullstendig fysisk undersøkelse).

• Normale vitale tegn etter 5 minutters hvile i ryggleie:

  • 95 mmHg < systolisk blodtrykk (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolisk blodtrykk (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< puls (HR) <100 bpm.
  • Oral kroppstemperatur mellom 35,0 - 37,5◦C
• Normalt standard 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) etter 5 minutters hvile i ryggleie, QTcF=450 ms med fravær av andre eller tredje grads atrioventrikulær blokkering eller unormal T-bølgemorfologi.
• Laboratorieparametere innenfor normalområdet, med mindre etterforskeren anser en abnormitet for å være klinisk irrelevant for friske deltakere som er registrert i denne kliniske undersøkelsen. Mer spesifikt for serumkreatinin, levertransaminaseenzymer (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase) og total bilirubin (med mindre deltakeren har dokumentert Gilbert syndrom) bør ikke overstige den øvre laboratorienormalen og hemoglobin må være lik eller høyere enn den nedre grensen for normalen. rekkevidde, forskrifter
• Etter å ha gitt skriftlig informert samtykke før du foretar en studierelatert prosedyre.

Ekskluderingskriterier:

Sykehistorie og klinisk status

• Enhver historie med malaria eller deltagelse i en tidligere malariautfordringsstudie
• Må ikke ha reist til eller bodd (>2 uker) i et malariaendemisk land i løpet av de siste 12 månedene eller planlagt reise til et malariaendemisk land i løpet av studiet.
• Har bevis for økt risiko for kardiovaskulær sykdom (definert som >10 %, 5 års risiko) som bestemt ved metoden til Gaziano et al. (1). Risikofaktorer inkluderer kjønn, alder, systolisk blodtrykk (mm/Hg), røykestatus, kroppsmasseindeks (BMI, kg/m2) og rapportert diabetesstatus.
• Historie om splenektomi.
• Tilstedeværelse eller historie med legemiddeloverfølsomhet, eller allergisk sykdom diagnostisert og behandlet av en lege eller historie med en alvorlig allergisk reaksjon, anafylaksi eller kramper etter enhver vaksinasjon eller infusjon. Laktoseintolerant.
• Tilstedeværelse av nåværende eller mistenkte alvorlige kroniske sykdommer som hjerte- eller autoimmunsykdom (HIV eller andre immunsvikt), insulinavhengig type 1 og type 2 og NIDDM diabetes (ekskludert glukoseintoleranse hvis eksklusjonskriterier 3 er oppfylt), progressiv nevrologisk sykdom, alvorlig underernæring , akutt eller progressiv leversykdom, akutt eller progressiv nyresykdom, psoriasis, revmatoid artritt, ukontrollert astma, epilepsi eller tvangslidelse, hudkarsinom ekskludert ikke-spredbare hudkreftformer som basalcelle- og plateepitelkarsinom.

• Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler, eller som kan sette forsøkspersonen i fare ved deltakelse i studien. Etterforskeren bør ta denne avgjørelsen i betraktning av forsøkspersonens medisinske historie og/eller kliniske eller laboratoriebevis for noe av følgende:

  • Inflammatorisk tarmsykdom, sår, gastrointestinal eller rektal blødning de siste 6 månedene;
  • Større gastrointestinale operasjoner som gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmreseksjon;
  • Pankreasskade eller pankreatitt de siste 6 månedene;
• Deltakere med historie med schizofreni, bipolar sykdom eller annen alvorlig (invalidiserende) kronisk psykiatrisk diagnose. inkludert depresjon eller mottak av psykiatriske medikamenter eller som har vært innlagt på sykehus i løpet av de siste 5 årene før innmelding for psykiatrisk sykdom, historie med selvmordsforsøk eller innesperring på grunn av fare for seg selv eller andre.
• Hyppig hodepine og/eller migrene, tilbakevendende kvalme og/eller oppkast (mer enn to ganger i måneden).
• Tilstedeværelse av akutt infeksjonssykdom eller feber (f.eks. sublingual temperatur = 38,5 °C) innenfor de fem QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Side 9 av 71 dager før inokulering med malariaparasitter.
• Bevis på akutt sykdom innen fire uker før utprøving før screening som etterforskeren mener kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet.
• Betydelig interkurrent sykdom av enhver type, spesielt lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, nevrologisk, revmatologisk eller autoimmun sykdom ved historie, fysisk undersøkelse og/eller laboratoriestudier inkludert urinanalyse.
• Deltakeren har en klinisk signifikant sykdom eller en hvilken som helst tilstand eller sykdom som kan påvirke legemiddelabsorpsjon, distribusjon eller utskillelse, f.eks. gastrektomi, diaré.
• Deltakelse i en produktstudie innen 12 uker før studien.
• Deltakelse i enhver forskningsstudie som involverer ønsket blodprøvetaking (mer enn 450 ml/enhet blod), eller bloddonasjon til Australian Røde Kors (eller annen) blodbank i løpet av de 8 ukene forut for referansedosen i studien.
• Deltaker uvillig til å utsette bloddonasjoner til ARCBS i 6 måneder.
• Bloddonasjon, uansett volum, innen 1 måned før inkludering.
• Medisinsk krav for intravenøs immunglobulin eller blodtransfusjoner.
• Deltaker som noen gang har mottatt blodoverføring.
• Symptomatisk postural hypotensjon ved screening, uavhengig av reduksjon i blodtrykk, eller asymptomatisk postural hypotensjon definert som en reduksjon i systolisk blodtrykk =20 mmHg innen 2-3 minutter ved endring fra liggende til stående stilling.
• Historie eller tilstedeværelse av alkoholmisbruk (alkoholforbruk mer enn 40 g per dag, (3 standarddrikker per dag) eller tilvenning av narkotika, eller tidligere intravenøs bruk av et ulovlig stoff.
• Røyker mer enn 5 sigaretter eller tilsvarende per dag og kan ikke slutte å røyke under studien.
• Inntak av valmuefrø innen 24 timer før screening av blodprøven (deltakere vil bli informert på telefon om ikke å konsumere valmuefrø i denne tidsperioden).
• Overdreven inntak av drikkevarer som inneholder xanthinbaser, inkludert red bull, sjokolade, etc, (f.eks. mer enn 400 mg koffein per dag (mer enn 4 kopper eller glass per dag).

Forstyrrende stoff

• Enhver medisin (inkludert johannesurt) innen 14 dager malariainokulum (dag 0) eller innen 5 ganger eliminasjonshalveringstiden (avhengig av hva som er lengst) av medisinen.
• Eventuell vaksinasjon innen de siste 28 dagene.
• Eventuelle kortikosteroider, antiinflammatoriske legemidler, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Enhver deltaker som for tiden mottar eller tidligere har mottatt immunsuppressiv behandling, inkludert systemiske steroider inkludert adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) eller inhalerte steroider i doser som er assosiert med undertrykkelse av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, slik som 1 mg/kg/dag med prednison eller tilsvarende eller kronisk bruk av inhalerte høypotente kortikosteroider (budesonid 800 µg per dag eller flutikason 750 µg).
• Enhver nylig eller nåværende systemisk terapi med et antibiotikum eller medikament med potensiell antimalariaaktivitet (klorokin, piperakin, benzodiazepin, flunarizin, fluoksetin, tetracyklin, azitromycin, klindamycin, hydroksyklorokin, etc.).

Generelle betingelser

• Enhver deltaker som, etter etterforskerens vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatibel under studien, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Side 10 av 71 eller ute av stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem eller dårlig mental utvikling.
• Enhver deltaker i eksklusjonsperioden for en tidligere studie i henhold til gjeldende regelverk.
• Enhver deltaker som bor alene (fra dag 0 til minst slutten av malariabehandlingen).
• Enhver deltaker som ikke kan kontaktes i nødstilfeller i løpet av forsøket og inntil 2 uker etter avsluttet studiebesøk.
• Enhver deltaker som er etterforsker eller en underetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator eller andre ansatte hos disse, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
• Enhver deltaker uten god perifer venøs tilgang. Biologisk status
• Positivt resultat på noen av følgende tester: hepatitt B overflate (HBs Ag) antigen, antihepatitt B kjerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitt C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-humant immunsvikt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti HIV2 Ab),
• Deltakeren er funnet å ha G6PD-mangel
• Ethvert medikament som er oppført i tabell 2 i urinmedisinskjermen med mindre det er en forklaring som er akseptabel for den medisinske etterforskeren (f.eks. har deltakeren på forhånd oppgitt at de konsumerte en resept eller et OTC-produkt som inneholdt det oppdagede stoffet) og/eller deltakeren har en negativ undersøkelse av urinmedisin ved ny test av patologilaboratoriet.
• Positiv alkoholurin eller pusteprøve. Spesifikt for studien

• Hjerte/QT risiko:

  • Kjent eksisterende forlengelse av QTcB-intervallet anses som klinisk signifikant,
  • Familiehistorie med plutselig død eller medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller kjent medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand som er kjent for å forlenge QTc-intervallet. Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi. Elektrolyttforstyrrelser, spesielt hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi,
  • Elektrokardiogram (EKG)-avvik i standard 12-avlednings-EKG (ved screening) som etter etterforskerens mening er klinisk relevante eller vil forstyrre EKG-analysen,
  • En historie med klinisk signifikante EKG-avvik.
• Kjent overfølsomhet overfor OZ439 eller DSM265 eller noen av dets hjelpestoffer eller hjelpestoffer eller artemeter eller andre artemisininderivater, lumefantrin eller andre arylaminoalkoholer.
• Uvillighet til å avstå fra inntak av sitrus (grapefrukt, Sevilla-appelsin, etc.) samt kininholdige matvarer/drikkevarer som styrkende vann, sitronbitter, fra inokulering (dag 0) til slutten av malariabehandlingen eller som anbefalt av klinisk personell.
• Bruk av reseptbelagte legemidler, urtetilskudd, innen fire (4) uker før førstegangsdosering, og/eller reseptfrie (OTC) medisiner, kosttilskudd (inkludert vitaminer) innen to (2) uker før førstegangsdosering ( Vær oppmerksom på at diazepam forstyrrer analysen av DSM265 og bør ikke ha vært brukt i 8 uker før førstegangsdosering). Ved behov, (dvs. et tilfeldig og begrenset behov) er paracetamol akseptabelt opp 4 g/dag.