结合 OZ439 和 DSM265 进行的 Ib 期疟疾感染研究 (OZ/DSMCombo)

纳入标准：

人口统计

• 成人（男性和未怀孕和非哺乳期女性）参与者，年龄在 18 至 55 岁之间，包括非独居者（从第 0 天到至少抗疟药治疗结束）并且可以联系并可以参加试验持续时间（最长 4 个月）。
• 有生育能力的女性参与者必须在研究期间和延长期间采取适当的避孕措施（见第 6.7 节），并且在研究产品给药前进行的血清或尿液妊娠试验结果为阴性。 准备在研究期间和延长期间使用充分避孕措施的男性（见第 6.7 节）
• 体重，最低 50.0 公斤，体重指数在 18.0 和 32.0 公斤/平方米之间，包括在内。

健康状况

• 通过全面的临床评估（详细的病史和完整的身体检查）证明健康。

• 仰卧休息 5 分钟后生命体征正常：

  • 95 毫米汞柱 < 收缩压 (SBP) <140 毫米汞柱，
  • 50 毫米汞柱 < 舒张压 (DBP) <90 毫米汞柱，
  • 40 bpm < 心率 (HR) <100 bpm。
  • 口腔体温在 35.0 - 37.5°C 之间
• 仰卧位静息 5 分钟后标准 12 导联心电图 (ECG) 正常，QTcF=450 ms，无二度或三度房室传导阻滞或异常 T 波形态。
• 正常范围内的实验室参数，除非研究者认为异常与参加该临床调查的健康参与者在临床上无关。 更具体地说，对于血清肌酐、肝转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶）和总胆红素（除非参与者已记录吉尔伯特综合征）不应超过实验室正常上限，血红蛋白必须等于或高于正常下限范围、规定
• 在进行任何与研究相关的程序之前获得书面知情同意。

排除标准：

病史和临床状况

• 任何疟疾史或参与过之前的疟疾挑战研究
• 在过去的 12 个月内不得前往或居住（> 2 周）疟疾流行国家或计划在研究过程中前往疟疾流行国家。
• 根据 Gaziano 等人的方法确定，有心血管疾病风险增加的证据（定义为 >10%，5 年风险）。 (1). 危险因素包括性别、年龄、收缩压（mm/Hg）、吸烟状况、体重指数（BMI，kg/m2）和报告的糖尿病状况。
• 脾切除史。
• 药物超敏反应的存在或病史，或由医生诊断和治疗的过敏性疾病，或任何疫苗接种或输注后严重过敏反应、过敏反应或抽搐的病史。 乳糖不耐症。
• 目前或疑似患有严重慢性疾病，例如心脏或自身免疫性疾病（HIV 或其他免疫缺陷）、胰岛素依赖型 1 型和 2 型糖尿病以及 NIDDM 糖尿病（如果满足排除标准 3，则排除葡萄糖不耐受）、进行性神经系统疾病、严重营养不良、急性或进行性肝病、急性或进行性肾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、不受控制的哮喘、癫痫或强迫症、皮肤癌（不包括非扩散性皮肤癌，如基底细胞癌和鳞状细胞癌）。

• 任何可能显着改变药物的吸收、分布、代谢或排泄，或可能危及受试者参与研究的手术或医疗状况。 研究者应考虑受试者的病史和/或以下任何一项的临床或实验室证据做出此决定：

  • 最近 6 个月内有炎症性肠病、溃疡、胃肠道或直肠出血；
  • 胃肠道大手术，如胃切除术、胃肠造口术或肠切除术；
  • 最近 6 个月内胰腺损伤或胰腺炎；
• 有精神分裂症、双相情感障碍或其他严重（致残）慢性精神病诊断史的参与者。 包括抑郁症或接受精神科药物治疗，或在入组前 5 年内因精神科疾病住院过、有自杀未遂史或因危及自身或他人而被监禁的人。
• 经常头痛和/或偏头痛、反复恶心和/或呕吐（每月两次以上）。
• 存在急性传染病或发烧（例如，舌下温度 = 38.5°C） 五内 QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 年第 9 页，共 71 天，接种疟疾寄生虫前。
• 在筛选前 4 周内出现研究者认为可能危及受试者安全的急性疾病证据。
• 通过病史、体格检查和/或包括尿液分析在内的实验室研究发现任何类型的重大并发疾病，特别是肝病、肾病、心脏病、肺病、神经病、风湿病或自身免疫性疾病。
• 参与者患有具有临床意义的疾病或任何可能影响药物吸收、分布或排泄的病症或疾病，例如 胃切除术，腹泻。
• 在研究前 12 周内参与任何研究性产品研究。
• 在研究中参考药物剂量之前的 8 周内，参与任何涉及所需血液采样（超过 450 毫升/单位血液）或向澳大利亚红十字会（或其他）血库献血的研究。
• 参与者不愿意将向 ARCBS 的献血推迟 6 个月。
• 纳入前 1 个月内献血，任何体积。
• 静脉注射免疫球蛋白或输血的医疗要求。
• 曾经接受过输血的参与者。
• 筛选时有症状的体位性低血压，无论血压是否下降，或无症状的体位性低血压定义为从仰卧位变为站立位时收缩压在 2-3 分钟内下降 = 20 mmHg。
• 酒精滥用的历史或存在（每天饮酒量超过 40 克，（每天 3 标准杯）或药物成瘾，或任何先前静脉内使用非法物质。
• 每天吸烟超过 5 支或同等数量的香烟，并且在研究期间无法戒烟。
• 在筛查血液测试前的 24 小时内摄入任何罂粟种子（将通过电话建议参与者在这段时间内不要食用任何罂粟种子）。
• 过量饮用含有黄嘌呤碱的饮料，包括红牛、巧克力等（如每天摄入超过 400 毫克咖啡因（每天超过 4 杯或玻璃杯）。

干扰物质

• 疟疾接种后 14 天（第 0 天）或药物消除半衰期 5 倍（以较长者为准）内的任何药物（包括圣约翰草）。
• 在过去 28 天内接种过任何疫苗。
• 任何皮质类固醇、抗炎药、免疫调节剂或抗凝剂。 任何目前正在接受或以前接受过免疫抑制治疗的参与者，包括全身性类固醇，包括促肾上腺皮质激素 (ACTH) 或剂量与下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制相关的吸入类固醇，例如 1 mg/kg/天的泼尼松或其等效物，或长期使用吸入高效皮质类固醇（每天 800 微克布地奈德或 750 微克氟替卡松）。
• 最近或目前使用具有潜在抗疟活性的抗生素或药物（氯喹、哌喹、苯二氮卓类药物、氟桂利嗪、氟西汀、四环素、阿奇霉素、克林霉素、羟氯喹等）进行的任何全身治疗。

大体情况

• 根据研究者的判断，在研究期间可能不合规的任何参与者，QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 第 10 页，共 71 页 或因语言问题或智力发育不良而无法合作。
• 根据适用法规，在先前研究的排除期中的任何参与者。
• 任何独居的参与者（从第 0 天到至少抗疟药治疗结束）。
• 在试验期间和研究访问结束后最多 2 周内，在紧急情况下无法联系到的任何参与者。
• 作为研究者或任何副研究者、研究助理、药剂师、研究协调员或直接参与开展研究的其他工作人员的任何参与者。
• 任何没有良好外周静脉通路的参与者。 生物学状态
• 以下任何测试的阳性结果：乙型肝炎表面（HBs Ag）抗原、抗乙型肝炎核心抗体（抗-HBc Ab）、抗丙型肝炎病毒（抗-HCV）抗体、抗人类免疫缺陷病毒 1 型和 2 型抗体（抗 HIV1 和抗 HIV2 抗体），
• 发现参与者缺乏 G6PD
• 尿液药物筛查中表 2 中列出的任何药物，除非有医学研究者可接受的解释（例如，参与者事先声明他们服用了含有检测到的药物的处方药或 OTC 产品）和/或参与者有病理实验室复检尿液药物筛查结果为阴性。
• 阳性酒精尿液或呼气试验。 具体到研究

• 心脏/QT 风险：

  • 已知先前存在的 QTcB 间期延长被认为具有临床意义，
  • 猝死或先天性 QTc 间期延长或已知先天性 QTc 间期延长或任何已知延长 QTc 间期的临床病症的家族史。 有症状的心律失常或临床相关的心动过缓病史。 电解质紊乱，特别是低钾血症、低钙血症或低镁血症，
  • 标准 12 导联 ECG 中的心电图 (ECG) 异常（筛选时），研究者认为这与临床相关或会干扰 ECG 分析，
  • 具有临床意义的 ECG 异常病史。
• 已知对 OZ439 或 DSM265 或其任何赋形剂或赋形剂或蒿甲醚或其他青蒿素衍生物、苯蒽醌或其他芳基氨基醇过敏。
• 从接种（第 0 天）到疟疾治疗结束期间或遵医嘱，不愿食用柑橘类水果（葡萄柚、塞维利亚橙等）以及含有奎宁的食物/饮料，如滋补水、柠檬苦精临床人员。
• 在初始给药前四 (4) 周内使用任何处方药、草药补充剂，和/或在初始给药前两 (2) 周内使用非处方 (OTC) 药物、膳食补充剂（包括维生素）（请注意，地西泮会干扰 DSM265 的分析，因此在初始给药前 8 周内不应使用）。 如果需要，（即偶然和有限的需要）扑热息痛最多 4 克/天是可以接受的。