Un estudio de fase Ib de infección por paludismo inducido con la combinación de OZ439 y DSM265 (OZ/DSMCombo)

Criterios de inclusión:

Demografía

• Adultos (hombres y mujeres no embarazadas y no lactantes) participantes entre 18 y 55 años de edad, inclusive que no viven solos (desde el día 0 hasta al menos el final del tratamiento con medicamentos antipalúdicos) y ser localizables y disponibles para el duración del ensayo (máximo de 4 meses).
• Las mujeres participantes en edad fértil deben tener un método anticonceptivo adecuado (ver sección 6.7) durante la duración del estudio y la duración prolongada, y tener resultados negativos en una prueba de embarazo en suero u orina realizada antes de la administración del producto del estudio. Varones preparados para usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y la duración extendida (Ver sección 6.7)
• Peso corporal, mínimo 50,0 kg, índice de masa corporal entre 18,0 y 32,0 kg/m2, inclusive.

Estado de salud

• Certificado como saludable por una evaluación clínica integral (historia clínica detallada y examen físico completo).

• Signos vitales normales después de 5 minutos de reposo en posición supina:

  • 95 mmHg < presión arterial sistólica (PAS) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < presión arterial diastólica (PAD) <90 mmHg,
  • 40 lpm< frecuencia cardíaca (FC) <100 lpm.
  • Temperatura corporal oral entre 35.0 - 37.5◦C
• Electrocardiograma (ECG) estándar de 12 derivaciones normal después de 5 minutos de reposo en posición supina, QTcF = 450 ms con ausencia de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o morfología anormal de la onda T.
• Parámetros de laboratorio dentro del rango normal, a menos que el investigador considere que una anomalía es clínicamente irrelevante para los participantes sanos inscritos en esta investigación clínica. Más específicamente para la creatinina sérica, las enzimas transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa) y la bilirrubina total (a menos que el participante haya documentado el síndrome de Gilbert) no deben exceder el límite superior normal de laboratorio y la hemoglobina debe ser igual o superior al límite inferior del límite normal. rango, Reglamento
• Haber dado su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

Historial médico y estado clínico

• Cualquier antecedente de paludismo o participación en un estudio previo de provocación de paludismo
• No debe haber viajado o vivido (más de 2 semanas) en un país endémico de malaria durante los últimos 12 meses o planeado viajar a un país endémico de malaria durante el curso del estudio.
• Tiene evidencia de aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (definido como >10 %, riesgo a 5 años) según lo determinado por el método de Gaziano et al. (1). Los factores de riesgo incluyen el sexo, la edad, la presión arterial sistólica (mm/Hg), el tabaquismo, el índice de masa corporal (IMC, kg/m2) y el estado de diabetes informado.
• Historia de la esplenectomía.
• Presencia o antecedentes de hipersensibilidad al fármaco o enfermedad alérgica diagnosticada y tratada por un médico o antecedentes de reacción alérgica grave, anafilaxia o convulsiones después de cualquier vacunación o infusión. Intolerancia a la lactosa.
• Presencia de enfermedades crónicas graves actuales o sospechadas, como enfermedad cardíaca o autoinmune (VIH u otras inmunodeficiencias), diabetes tipo 1 y tipo 2 dependiente de insulina y NIDDM (excluyendo la intolerancia a la glucosa si se cumple el criterio de exclusión 3), enfermedad neurológica progresiva, desnutrición severa , enfermedad hepática aguda o progresiva, enfermedad renal aguda o progresiva, psoriasis, artritis reumatoide, asma no controlada, epilepsia o trastorno obsesivo compulsivo, carcinoma de piel excluyendo los cánceres de piel no propagables como el carcinoma de células basales y de células escamosas.

• Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación considerando el historial médico del sujeto y/o evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de los siguientes:

  • Enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras, sangrado gastrointestinal o rectal en los últimos 6 meses;
  • Cirugía mayor del tracto gastrointestinal como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal;
  • Lesión pancreática o pancreatitis en los últimos 6 meses;
• Participantes con antecedentes de esquizofrenia, enfermedad bipolar u otro diagnóstico psiquiátrico crónico grave (incapacitante). incluida la depresión o recibir medicamentos psiquiátricos o que haya sido hospitalizado en los últimos 5 años antes de la inscripción por enfermedad psiquiátrica, antecedentes de intento de suicidio o confinamiento por peligro para sí mismo o para otros.
• Dolores de cabeza y/o migraña frecuentes, náuseas y/o vómitos recurrentes (más de dos veces al mes).
• Presencia de enfermedad infecciosa aguda o fiebre (p. ej., temperatura sublingual = 38,5 °C) dentro de los cinco QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Página 9 de 71 días antes de la inoculación con parásitos de la malaria.
• Evidencia de enfermedad aguda dentro de las cuatro semanas previas al ensayo antes de la selección que el investigador considere que puede comprometer la seguridad del sujeto.
• Enfermedad intercurrente significativa de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica o autoinmune según la historia clínica, el examen físico y/o los estudios de laboratorio, incluido el análisis de orina.
• El participante tiene una enfermedad clínicamente significativa o cualquier condición o enfermedad que pueda afectar la absorción, distribución o excreción del fármaco, p. gastrectomía, diarrea.
• Participación en cualquier estudio de producto en investigación dentro de las 12 semanas anteriores al estudio.
• Participación en cualquier estudio de investigación que involucre el muestreo de sangre deseado (más de 450 ml/unidad de sangre) o la donación de sangre al banco de sangre de la Cruz Roja Australiana (u otro) durante las 8 semanas anteriores a la dosis del fármaco de referencia en el estudio.
• Participante que no está dispuesto a aplazar las donaciones de sangre a la ARCBS durante 6 meses.
• Donación de sangre, cualquier volumen, en el plazo de 1 mes antes de la inclusión.
• Requerimiento médico de inmunoglobulina intravenosa o transfusiones de sangre.
• Participante que alguna vez ha recibido una transfusión de sangre.
• Hipotensión postural sintomática en el cribado, independientemente de la disminución de la presión arterial, o hipotensión postural asintomática definida como una disminución de la presión arterial sistólica = 20 mmHg en 2-3 minutos al pasar de la posición supina a la de pie.
• Antecedentes o presencia de abuso de alcohol (consumo de alcohol superior a 40 g por día, (3 tragos estándar por día) o habituación a las drogas, o cualquier uso previo por vía intravenosa de una sustancia ilícita.
• Fumar más de 5 cigarrillos o equivalente por día y no poder dejar de fumar durante el estudio.
• Ingestión de cualquier semilla de amapola dentro de las 24 horas previas al análisis de sangre de detección (se informará a los participantes por teléfono que no consuman ninguna semilla de amapola en este período de tiempo).
• Consumo excesivo de bebidas que contienen bases xantinas, incluyendo red bull, chocolate, etc, (p. ej., más de 400 mg de cafeína al día (más de 4 tazas o vasos al día).

Sustancia que interfiere

• Cualquier medicamento (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 14 días del inóculo de malaria (día 0) o dentro de 5 veces la vida media de eliminación (lo que sea más largo) del medicamento.
• Cualquier vacuna en los últimos 28 días.
• Cualquier corticoides, antiinflamatorios, inmunomoduladores o anticoagulantes. Cualquier participante que actualmente reciba o haya recibido previamente terapia inmunosupresora, incluidos esteroides sistémicos, incluida la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) o esteroides inhalados en dosis asociadas con la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, como 1 mg/kg/día de prednisona o su equivalente o uso crónico de corticoides inhalados de alta potencia (budesonida 800 µg al día o fluticasona 750 µg).
• Cualquier terapia sistémica reciente o actual con un antibiótico o fármaco con potencial actividad antipalúdica (cloroquina, piperaquina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, hidroxicloroquina, etc.).

Condiciones generales

• Cualquier participante que, a juicio del investigador, probablemente no cumpla durante el estudio, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Página 10 de 71 o incapaz de cooperar debido a un problema de lenguaje o desarrollo mental deficiente.
• Cualquier participante en el período de exclusión de un estudio anterior según la normativa aplicable.
• Cualquier participante que viva solo (desde el día 0 hasta por lo menos el final del tratamiento con medicamentos antipalúdicos).
• Cualquier participante que no pueda ser contactado en caso de emergencia durante la duración del ensayo y hasta 2 semanas después de la visita de finalización del estudio.
• Cualquier participante que sea el Investigador o cualquier subinvestigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro personal del mismo, directamente involucrado en la realización del estudio.
• Cualquier participante sin un buen acceso venoso periférico. Estado biológico
• Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs Ag), anticuerpos core antihepatitis B (anti-HBc Ab), anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV), anticuerpos anti-virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (Ac anti-VIH1 y anti-VIH2),
• Se determina que el participante tiene deficiencia de G6PD
• Cualquier fármaco enumerado en la Tabla 2 en la prueba de detección de drogas en orina, a menos que haya una explicación aceptable para el investigador médico (p. ej., el participante ha declarado de antemano que consumió un producto recetado o de venta libre que contenía la droga detectada) y/o el participante ha una prueba negativa de drogas en orina en una nueva prueba realizada por el laboratorio de patología.
• Prueba de alcohol en orina o aliento positiva. Específico del estudio

• Riesgo cardíaco/QT:

  • Prolongación preexistente conocida del intervalo QTcB considerada clínicamente significativa,
  • Antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc o prolongación congénita conocida del intervalo QTc o cualquier condición clínica conocida que prolongue el intervalo QTc. Antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante. Alteraciones electrolíticas, en particular hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia,
  • anomalías en el electrocardiograma (ECG) en el ECG estándar de 12 derivaciones (en la selección) que, en opinión del investigador, son clínicamente relevantes o interferirán con el análisis del ECG,
  • Antecedentes de anomalías ECG clínicamente significativas.
• Hipersensibilidad conocida a OZ439 o DSM265 o cualquiera de sus excipientes o excipientes o arteméter u otros derivados de la artemisinina, lumefantrina u otros arilamino alcoholes.
• Falta de voluntad para abstenerse del consumo de cítricos (pomelo, naranja amarga, etc.) así como de alimentos/bebidas que contengan quinina como agua tónica, amargo de limón, desde la inoculación (Día 0) hasta el final del tratamiento contra la malaria o según lo aconseje el médico. personal clínico.
• Uso de medicamentos recetados, suplementos de hierbas, dentro de las cuatro (4) semanas anteriores a la dosificación inicial y/o medicamentos de venta libre (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluidas) dentro de las dos (2) semanas anteriores a la dosificación inicial ( tenga en cuenta que el diazepam interfiere con el análisis de DSM265 y no debería haberse usado durante las 8 semanas anteriores a la dosificación inicial). Si es necesario (es decir, una necesidad incidental y limitada), el paracetamol es aceptable hasta 4 g/día.