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Simvastatine avec topotécan et cyclophosphamide dans les tumeurs pédiatriques solides et du SNC récidivantes et/ou réfractaires (AflacST1402)

1 avril 2020 mis à jour par: Kelly Goldsmith, Emory University

Une étude de phase 1 utilisant la simvastatine en association avec le topotécan et le cyclophosphamide dans les tumeurs pédiatriques solides et du SNC récidivantes et/ou réfractaires

Il s'agit d'un essai de phase I avec de nouveaux médicaments expérimentaux tels que la simvastatine en association avec le topotécan et le cyclophosphamide dans l'espoir de trouver un médicament qui pourrait agir contre les tumeurs qui sont réapparues ou qui n'ont pas répondu au traitement standard. Cette étude définira la toxicité de la simvastatine à haute dose en association avec le topotécan et le cyclophosphamide et évaluera les taux de cholestérol et les modifications de la voie IL6/STAT3 en tant que biomarqueurs de la réponse du patient.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La résistance à la chimiothérapie est une cause majeure d'échec thérapeutique dans les tumeurs solides pédiatriques. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) est un facteur de transcription qui favorise la prolifération tumorale, les métastases et la résistance à la chimiothérapie. Les tumeurs solides pédiatriques telles que le neuroblastome, le rhabdomyosarcome, l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing et les tumeurs du système nerveux central (SNC) telles que le glioblastome et le médulloblastome ont une signalisation STAT3 aberrante. Dans le neuroblastome, la production dans la moelle osseuse d'interleukine 6 (IL-6), une cytokine activant STAT3, est associée à un mauvais pronostic. Ainsi, STAT3 et son ligand apparenté, IL-6, sont des cibles thérapeutiques rationnelles dans les tumeurs pédiatriques solides et du SNC. Les inhibiteurs de la HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A) réductase, ou "statines", abaissent le cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité) en inhibant l'étape limitant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. Il a été constaté que les propriétés pléiotropes des statines contribuent non seulement à réduire le risque de maladie cardiaque, mais également à réduire l'incidence du cancer, ce qui a conduit à leur utilisation dans des essais cliniques sur les tumeurs solides et du SNC chez l'adulte. Il a été démontré que les statines inhibent l'activation de STAT3 médiée par l'IL-6 pour empêcher le recrutement de cellules pro-inflammatoires dans les tissus cardiaques lésés chez les patients adultes. Par conséquent, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, la simvastatine, augmentera les effets de la chimiothérapie pour améliorer la survie des patients atteints de tumeurs pédiatriques solides et du SNC réfractaires ou en rechute. Il s'agit d'un essai de phase I de la simvastatine en association avec le topotécan et le cyclophosphamide pour les tumeurs solides ou du SNC réfractaires et/ou récidivantes de l'enfance, dans lequel les chercheurs définiront la toxicité et évalueront les taux de cholestérol et les modifications de la voie IL6/STAT3 en tant que biomarqueurs de la réponse du patient.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

13

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 29 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Les sujets doivent avoir subi une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute. Tous les sujets atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires sont éligibles, y compris les tumeurs primaires ou métastatiques du SNC. Dans le cas du gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) ou du gliome des voies optiques, les résultats d'imagerie compatibles avec ces tumeurs suffiront sans nécessiter de biopsie pour vérification histologique.
  • Les sujets doivent avoir soit mesurable (la présence d'au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec le diamètre le plus long d'au moins 20 mm. Avec le scanner spiralé, les lésions doivent mesurer au moins 10 mm.) ou une maladie évaluable (la présence d'au moins une lésion qui ne peut pas être mesurée avec précision dans au moins une dimension. De telles lésions peuvent être évaluables par des techniques de médecine nucléaire, des techniques d'immunocytochimie, des marqueurs tumoraux ou d'autres mesures fiables.)
  • L'état pathologique actuel du sujet doit être un état pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu.
  • Karnofsky ≥ 60 % pour les sujets > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les sujets ≤ 16 ans

  • Les sujets doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures

    1. Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée).
    2. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
    3. Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
    4. Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.
    5. Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal.
    6. radiothérapie externe (XRT) : au moins 14 jours après la XRT palliative locale (petit port) ; 6 semaines doivent s'être écoulées depuis le traitement avec des doses thérapeutiques d'I131-méta-iodobenzylguanidine (MIBG); Au moins 150 jours doivent s'être écoulés si irradiation corporelle totale (TBI) antérieure, XRT craniospinale ou si ≥ 50 % de rayonnement du bassin ; Au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements substantiels de la moelle osseuse (BM) ont été observés.
    7. Perfusion de cellules souches sans TBI : Aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 84 jours doivent s'être écoulés après la greffe et 42 jours pour la perfusion de cellules souches autologues après le traitement par I131-MIBG.
    8. Les sujets ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur par la simvastatine.

  • Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

    1. Pour les sujets atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 750/mm3, numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme n'ayant pas reçu de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
    2. Les sujets atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux numérations globulaires dans a. (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes). Ces sujets ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique. Si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les sujets suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique.

  • Fonction rénale adéquate définie comme :

    1. Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) 70 ml/min/1,73 m^2 ou
    2. Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :
  • Âge : 1 à < 2 ans ; Créatinine sérique masculine et féminine : 0,6 mg/dL
  • 2 à < 6 ans ; Créatinine sérique masculine et féminine : 0,8 mg/dL
  • 6 à < 10 ans ; Créatinine sérique masculine et féminine : 1,0 mg/dL
  • 10 à < 13 ans ; Créatinine sérique masculine et féminine : 1,2 mg/dL
  • 13 à < 16 ans ; Créatinine sérique masculine : 1,5 mg/dL et créatinine sérique féminine : 1,4 mg/dL
  • ≥ 16 ans ; Créatinine sérique masculine : 1,7 mg/dL et créatinine sérique féminine : 1,4 mg/dL

  • Fonction hépatique adéquate définie comme :

    1. Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
    2. glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) ou ALT ≤ 135 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.
  • Fonction cardiaque adéquate Définie comme : intervalle QT corrigé (QTc) ≤ 480 msec
  • Créatinine phosphokinase normale (CPK) définie comme ne dépassant pas la valeur maximale :
  • Âge : 0 à < 4 ans ; CPK maximum mâle et femelle : 305 unités/L
  • 4 à < 7 ans ; CPK maximum mâle et femelle : 230 unités/L
  • 7 à < 10 ans ; CPK maximum mâle et femelle : 365 unités/L
  • 10 à < 12 ans ; CPK maximum masculin : 215 unités/L et CPK maximum féminin : 230 unités/L
  • 12 à < 14 ans ; CPK maximum masculin : 330 unités/L et CPK maximum féminin : 295 unités/L
  • 14 à < 16 ans ; CPK maximum masculin : 335 unités/L et CPK maximum féminin : 240 unités/L
  • 16 à < 19 ans ; CPK maximum masculin : 370 unités/L et CPK maximum féminin : 230 unités/L
  • ≥ 19 ans ; CPK maximum masculin : 170 unités/L et CPK maximum féminin : 145 unités/L
  • Disposé à signer le consentement ou consentement/aidant principal disposé à donner son consentement

Critère d'exclusion:

  • Grossesse ou allaitement
  • Dépendance médicamenteuse concomitante, y compris les corticostéroïdes, les médicaments expérimentaux, les agents anticancéreux, les agents anti-greffe contre l'hôte (GVHD) post-transplantation
  • les sujets incapables d'avaler un comprimé ou un liquide doivent avoir une sonde nasogastrique (NG) ou gastrique (G) par laquelle le médicament peut être administré
  • sujets recevant des inhibiteurs ou des inducteurs connus du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
  • sujets avec une infection non contrôlée
  • sujets ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide
  • sujets avec un traitement actuel ou antérieur avec un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) réductase (toute statine)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: simvastatine + topotécan/cyclophosphamide
Pendant l'escalade de dose (phase I), la conception standard 3+3 sera suivie.
Médicament: Simvastatine
La dose initiale de simvastatine sera de 140 mg/m^2/dose BID pendant 21 jours pour le premier groupe. L'escalade de dose pour les groupes suivants sera de 180 mg/m^2/dose BID, 225 mg/m^2/dose BID et 290 mg/m^2/dose BID. Si la dose maximale tolérée (DMT) a été dépassée au premier niveau de dose, alors la cohorte suivante de sujets sera traitée à une dose de 100 mg/m2/dose BID (niveau de dose 0). La simvastatine sera administrée par voie orale deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle. L'administration d'une sonde d'alimentation (sonde nasogastrique ou sonde de gastrostomie, PAS une sonde localisée dans le jéjunum) est autorisée. Si un sujet vomit une dose de simvastatine, celle-ci ne sera pas répétée.
Autres noms:
  • Zocor
Médicament: Cyclophosphamide
La dose de cyclophosphamide sera fixée à 250 mg/m²/dose. Le cyclophosphamide sera administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes une fois par jour pendant 5 jours tous les 21 jours.
Autres noms:
  • Cytoxane
  • Néosar
Médicament: Topotécan
La dose de topotécan sera fixée à 0,75 mg/m2/dose. Le topotécan sera administré, après le cyclophosphamide, par voie intraveineuse pendant 30 minutes une fois par jour pendant 5 jours tous les 21 jours.
Autres noms:
  • Hycamtine
Médicament: Facteur de croissance myéloïde
Le facteur de croissance myéloïde (G-CSF ou G-CSF pégylé) sera initié 24 à 48 heures après la fin du topotécan et du cyclophosphamide pour tous les sujets, soit le jour 6 ou 7. Le facteur de croissance myéloïde doit continuer jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit supérieur à 2 000/mm^3
Autres noms:
  • Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)
  • facteur de stimulation des colonies de granulocytes pégylés

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) de simvastatine
Délai: Premier traitement contre la toxicité (jusqu'à 24 mois)
La MTD sera la dose maximale à laquelle moins d'un tiers des sujets subiront des toxicités limitant la dose (DLT) au cours du cycle 1 du traitement.
Premier traitement contre la toxicité (jusqu'à 24 mois)
Nombre de toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Jusqu'à 24 mois

La DLT sera définie comme l'un des événements suivants pouvant être, probablement ou certainement attribuables au médicament à l'étude :

Toxicité non hématologique limitant la dose : Toute toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 (à l'exclusion des nausées, de l'alanine transaminase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) qui revient à la valeur initiale ou ≤ grade 1 dans les 7 jours suivant l'interruption du traitement à l'étude, fièvre, infection, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie ou élévation de la créatinine phosphokinase (CPK) qui revient à la ligne de base ou ≤ grade 1 dans les 7 jours suivant l'interruption du médicament à l'étude), Toute toxicité non hématologique de grade 2 qui persiste pendant ≥ 7 jours et est considérée suffisamment importante sur le plan médical ou suffisamment intolérable par les sujets pour nécessiter une interruption du traitement, ou une toxicité hématologique limitant la dose, définie comme une neutropénie ou une thrombocytopénie qui empêche l'initiation du cycle de traitement suivant dans les 14 jours suivant la date de début prévue.
Jusqu'à 24 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants ayant une réponse tumorale globale (taux de réponse)
Délai: 24mois

La réponse est définie comme CR (réponse complète) ou PR (réponse partielle) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (critères RECIST). Les évaluations possibles incluent : CR : Disparition de toutes les lésions cibles. PR : Diminution d'au moins 30 % de la taille des lésions cibles.

Taux de réponse (%) = (nombre de patients avec RC+RP/nombre de patients)*100
24mois
Changement du niveau de cholestérol total
Délai: Base de référence, 24 mois
Modification du taux sérique de cholestérol total après traitement par la simvastatine. Une diminution entre le début et la fin du traitement, une valeur négative, indique une amélioration.
Base de référence, 24 mois
Modification du taux sérique d'interleukine-6 ​​(IL-6)
Délai: Base de référence, 24 mois
Modification du taux sérique d'interleukine-6 ​​(IL-6) après traitement par la simvastatine. Les taux sériques d'IL-6 seront dosés à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA). Des niveaux plus élevés sont généralement interprétés comme une aggravation de l'état.
Base de référence, 24 mois
Modification du récepteur soluble de l'interleukine 6 (sIL-6R)
Délai: Base de référence, 24 mois
Modification du taux sérique d'interleukine-6 ​​(IL-6) après traitement par la simvastatine. Les taux sériques de sIL-6r seront dosés à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA). Des niveaux plus élevés sont généralement interprétés comme une aggravation de l'état.
Base de référence, 24 mois
Modification du transducteur de signal et de l'activateur de l'expression de la transcription 3 (STAT-3)
Délai: Base de référence, 24 mois
Modification de l'expression de STAT-3 après traitement par la simvastatine. STAT-3 sera mesuré à l'aide de la cytométrie en flux phospho-spécifique, ou phospho-flow.
Base de référence, 24 mois
Modification de l'expression de phospho-STAT3
Délai: Base de référence, 24 mois
Modification de l'expression de phospho-STAT3 après traitement par la simvastatine. L'expression de Phospho-STAT3 sera mesurée par cytométrie en flux phospho-spécifique, ou phospho-flow.
Base de référence, 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Emory University

Collaborateurs

Children's Healthcare of Atlanta

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2015

Achèvement primaire (Réel)

22 septembre 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

22 septembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 février 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 mars 2015

Première publication (Estimation)

18 mars 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 avril 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 avril 2020

Dernière vérification

1 avril 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB00078790

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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