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Simvastatin mit Topotecan und Cyclophosphamid bei rezidivierten und/oder refraktären pädiatrischen soliden und ZNS-Tumoren (AflacST1402)

1. April 2020 aktualisiert von: Kelly Goldsmith, Emory University

Eine Phase-1-Studie mit Simvastatin in Kombination mit Topotecan und Cyclophosphamid bei rezidivierten und/oder refraktären pädiatrischen soliden Tumoren und ZNS-Tumoren

Dies ist eine Phase-I-Studie mit neuen experimentellen Medikamenten wie Simvastatin in Kombination mit Topotecan und Cyclophosphamid, in der Hoffnung, ein Medikament zu finden, das gegen Tumore wirken könnte, die zurückgekehrt sind oder auf die Standardtherapie nicht angesprochen haben. Diese Studie wird die Toxizität von hochdosiertem Simvastatin in Kombination mit Topotecan und Cyclophosphamid definieren und die Cholesterinspiegel und Veränderungen des IL6/STAT3-Signalwegs als Biomarker für das Ansprechen des Patienten bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Chemotherapieresistenz ist eine der Hauptursachen für Behandlungsversagen bei pädiatrischen soliden Tumoren. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) ist ein Transkriptionsfaktor, der die Tumorproliferation, Metastasierung und Chemotherapieresistenz fördert. Pädiatrische solide Tumore wie Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom und Tumore des zentralen Nervensystems (ZNS) wie Glioblastom und Medulloblastom weisen eine abweichende STAT3-Signalübertragung auf. Beim Neuroblastom ist die Knochenmarkproduktion von Interleukin 6 (IL-6), einem STAT3-aktivierenden Zytokin, mit einer schlechten Prognose verbunden. Somit sind STAT3 und sein verwandter Ligand IL-6 rationale therapeutische Ziele bei pädiatrischen soliden und ZNS-Tumoren. HMG-CoA (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase-Inhibitoren oder "Statine" senken das LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein), indem sie den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterin-Biosynthese hemmen. Es wurde festgestellt, dass die pleiotropen Eigenschaften von Statinen nicht nur dazu beitragen, das Risiko von Herzerkrankungen zu senken, sondern auch die Krebsinzidenz verringern, was zu ihrer Verwendung in klinischen Studien für solide und ZNS-Tumoren bei Erwachsenen führte. Es wurde gezeigt, dass Statine die IL-6-vermittelte STAT3-Aktivierung hemmen, um die Rekrutierung entzündungsfördernder Zellen zu verletztem Herzgewebe bei erwachsenen Patienten zu verhindern. Daher stellen die Forscher die Hypothese auf, dass der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin die Wirkung der Chemotherapie verstärken wird, um das Überleben von Patienten mit refraktären oder rezidivierenden pädiatrischen soliden und ZNS-Tumoren zu verbessern. Dies ist eine Phase-I-Studie mit Simvastatin in Kombination mit Topotecan und Cyclophosphamid für refraktäre und/oder rezidivierende solide oder ZNS-Tumoren im Kindesalter, in der die Prüfärzte die Toxizität definieren und die Cholesterinspiegel und Veränderungen des IL6/STAT3-Signalwegs als Biomarker für das Ansprechen des Patienten bewerten werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

13

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 29 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Die Probanden müssen bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Verifizierung der Malignität gehabt haben. Alle Probanden mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren sind geeignet, einschließlich primärer oder metastasierter ZNS-Tumoren. Im Falle eines diffusen intrinsischen pontinen Glioms (DIPG) oder eines Glioms des Sehwegs genügen bildgebende Befunde, die mit diesen Tumoren übereinstimmen, ohne dass eine Biopsie zur histologischen Überprüfung erforderlich ist.
  • Die Probanden müssen entweder messbar sein (das Vorhandensein mindestens einer Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann, mit einem längsten Durchmesser von mindestens 20 mm. Bei einem Spiral-CT-Scan müssen die Läsionen mindestens 10 mm groß sein.) oder eine auswertbare Erkrankung (das Vorhandensein mindestens einer Läsion, die in mindestens einer Dimension nicht genau gemessen werden kann). Solche Läsionen können durch nuklearmedizinische Techniken, immunzytochemische Techniken, Tumormarker oder andere zuverlässige Maßnahmen auswertbar sein.)
  • Der aktuelle Krankheitszustand des Probanden muss einer sein, für den keine heilende Therapie bekannt ist.
  • Karnofsky ≥ 60 % für Probanden > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Probanden ≤ 16 Jahre

  • Die Probanden müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Chemotherapien erholt haben

    1. Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
    2. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
    3. Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
    4. Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe.
    5. Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers.
    6. externe Strahlentherapie (XRT): Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); Seit der Behandlung mit therapeutischen Dosen von I131-Meta-Iodbenzylguanidin (MIBG) müssen 6 Wochen vergangen sein; Mindestens 150 Tage müssen verstrichen sein, wenn vorherige Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinale XRT oder wenn ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens; Bei einer anderen erheblichen Bestrahlung des Knochenmarks (BM) müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
    7. Stammzelleninfusion ohne TBI: Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und mindestens 84 Tage müssen nach der Transplantation und 42 Tage für die autologe Stammzelleninfusion nach der I131-MIBG-Therapie vergangen sein.
    8. Die Probanden dürfen zuvor keine Therapie mit Simvastatin erhalten haben.

  • Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

    1. Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks: Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
    2. Probanden mit bekannter Knochenmarkmetastasierung sind für die Studie geeignet, vorausgesetzt, sie erfüllen die Blutwerte in a. (können Transfusionen erhalten, vorausgesetzt, sie sind nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen). Diese Probanden sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar. Wenn eine dosisbegrenzende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden Probanden, die in die Studie aufgenommen wurden, auf hämatologische Toxizität auswertbar sein.

  • Angemessene Nierenfunktion definiert als:

    1. Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) 70 ml/min/1,73 m^2 oder
    2. Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:
  • Alter: 1 bis < 2 Jahre; Männliches und weibliches Serumkreatinin: 0,6 mg/dL
  • 2 bis < 6 Jahre; Männliches und weibliches Serumkreatinin: 0,8 mg/dL
  • 6 bis < 10 Jahre; Männliches und weibliches Serumkreatinin: 1,0 mg/dL
  • 10 bis < 13 Jahre; Männliches und weibliches Serumkreatinin: 1,2 mg/dL
  • 13 bis < 16 Jahre; Männliches Serumkreatinin: 1,5 mg/dL und weibliches Serumkreatinin: 1,4 mg/dL
  • ≥ 16 Jahre; Männliches Serumkreatinin: 1,7 mg/dL und weibliches Serumkreatinin: 1,4 mg/dL

  • Angemessene Leberfunktion definiert als:

    1. Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) für das Alter
    2. Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) oder ALT ≤ 135 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L.
  • Angemessene Herzfunktion Definiert als: Korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≤ 480 ms
  • Normale Kreatininphosphokinase (CPK) definiert als Höchstwert nicht überschreitend:
  • Alter: 0 bis < 4 Jahre; Maximaler CPK-Wert für Männer und Frauen: 305 Einheiten/l
  • 4 bis < 7 Jahre; Maximale CPK für Männer und Frauen: 230 Einheiten/l
  • 7 bis < 10 Jahre; Maximaler CPK-Wert für Männer und Frauen: 365 Einheiten/l
  • 10 bis < 12 Jahre; Maximale CPK bei Männern: 215 Einheiten/l und maximale CPK bei Frauen: 230 Einheiten/l
  • 12 bis < 14 Jahre; Maximale CPK bei Männern: 330 Einheiten/l und maximale CPK bei Frauen: 295 Einheiten/l
  • 14 bis < 16 Jahre; Maximale CPK bei Männern: 335 Einheiten/l und maximale CPK bei Frauen: 240 Einheiten/l
  • 16 bis < 19 Jahre; Maximale CPK bei Männern: 370 Einheiten/l und maximale CPK bei Frauen: 230 Einheiten/l
  • ≥ 19 Jahre; Maximale CPK bei Männern: 170 Einheiten/l und maximale CPK bei Frauen: 145 Einheiten/l
  • Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einwilligung oder Zustimmung/Erstbetreuer bereit zur Einwilligung

Ausschlusskriterien:

  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Begleitmedikationsabhängigkeit, einschließlich Kortikosteroide, Prüfpräparate, Antikrebsmittel, Anti-Graft-versus-Host-Disease (GVHD)-Mittel nach der Transplantation
  • Personen, die keine Tablette oder Flüssigkeit schlucken können, müssen eine nasogastrale (NG) oder Magensonde (G) haben, durch die das Arzneimittel verabreicht werden kann
  • Patienten, die bekannte Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren erhalten
  • Personen mit unkontrollierter Infektion
  • Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben
  • Patienten mit aktueller oder früherer Behandlung mit 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer (alle Statine)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Simvastatin + Topotecan/Cyclophosphamid
Während der Dosiseskalation (Phase I) wird das standardmäßige 3+3-Design befolgt.
Arzneimittel: Simvastatin
Die Anfangsdosis von Simvastatin beträgt 140 mg/m^2/Dosis BID für 21 Tage für die erste Gruppe. Die Dosiseskalation für nachfolgende Gruppen beträgt 180 mg/m^2/Dosis BID, 225 mg/m^2/Dosis BID und 290 mg/m^2/Dosis BID. Wenn die maximal tolerierte Dosis (MTD) bei der ersten Dosisstufe überschritten wurde, wird die nachfolgende Patientenkohorte mit einer Dosis von 100 mg/m2/Dosis BID (Dosisstufe 0) behandelt. Simvastatin wird zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden oral verabreicht. Die Verabreichung über eine Ernährungssonde (nasogastrische Sonde oder Gastrostomiesonde, NICHT eine lokalisierte Sonde im Jejunum) ist erlaubt. Wenn ein Proband eine Simvastatin-Dosis erbricht, wird diese nicht wiederholt.
Andere Namen:
  • zocor
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Die Dosis von Cyclophosphamid wird auf 250 mg/m^2/Dosis festgelegt. Cyclophosphamid wird einmal täglich 5 Tage lang alle 21 Tage intravenös über 30 Minuten verabreicht.
Andere Namen:
  • Cytoxan
  • Neosar
Arzneimittel: Topotecan
Die Dosis von Topotecan wird auf 0,75 mg/m^2/Dosis festgelegt. Topotecan wird nach Cyclophosphamid einmal täglich für 5 Tage alle 21 Tage intravenös über 30 Minuten verabreicht.
Andere Namen:
  • Hycamtin
Arzneimittel: Myeloischer Wachstumsfaktor
Die Behandlung mit myeloischem Wachstumsfaktor (G-CSF oder pegyliertem G-CSF) wird 24–48 Stunden nach Abschluss der Behandlung mit Topotecan und Cyclophosphamid bei allen Probanden begonnen, was Tag 6 oder 7 wäre. Die Behandlung mit myeloischem Wachstumsfaktor sollte fortgesetzt werden, bis die absolute Neutrophilenzahl erreicht ist größer als 2.000/mm^3
Andere Namen:
  • Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)
  • pegylierter Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal verträgliche Dosis (MTD) von Simvastatin
Zeitfenster: Erstbehandlung bei Toxizität (bis zu 24 Monate)
MTD ist die maximale Dosis, bei der weniger als ein Drittel der Patienten während Zyklus 1 der Therapie dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) erfahren.
Erstbehandlung bei Toxizität (bis zu 24 Monate)
Anzahl der dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLTs)
Zeitfenster: Bis zu 24 Monate

DLT wird als eines der folgenden Ereignisse definiert, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv auf das Studienmedikament zurückzuführen sind:

Nicht-hämatologische dosislimitierende Toxizität: Jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 (ausgenommen Übelkeit, Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST), die innerhalb von 7 Tagen nach Unterbrechung der Studienmedikation zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1 zurückkehrt, Fieber, Infektion, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie oder Erhöhung der Kreatininphosphokinase (CPK), die innerhalb von 7 Tagen nach Unterbrechung der Studienmedikation auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 zurückkehrt), jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 2, die ≥ 7 Tage anhält und in Betracht gezogen wird medizinisch ausreichend signifikant oder von Patienten ausreichend unerträglich, dass eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, oder hämatologische dosislimitierende Toxizität, definiert als Neutropenie oder Thrombozytopenie, die den Beginn des nächsten Therapiezyklus innerhalb von 14 Tagen nach dem geplanten Startdatum ausschließt.
Bis zu 24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer mit Gesamtansprechen auf den Tumor (Ansprechrate)
Zeitfenster: 24 Monate

Das Ansprechen ist definiert als CR (vollständiges Ansprechen) oder PR (partielles Ansprechen) pro Ansprechbewertungskriterium bei soliden Tumoren (RECIST-Kriterien). Mögliche Auswertungen umfassen: CR: Verschwinden aller Zielläsionen. PR: Mindestens 30 % Verringerung der Größe der Zielläsionen.

Ansprechrate (%) = (Anzahl Patienten mit CR+PR/Anzahl Patienten)*100
24 Monate
Veränderung des Gesamtcholesterinspiegels
Zeitfenster: Baseline, 24 Monate
Veränderung des Gesamtcholesterinspiegels im Serum nach Behandlung mit Simvastatin. Eine Abnahme vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung, ein negativer Wert, zeigt eine Verbesserung an.
Baseline, 24 Monate
Veränderung des Interleukin-6 (IL-6)-Spiegels im Serum
Zeitfenster: Baseline, 24 Monate
Veränderung des Serum-Interleukin-6 (IL-6)-Spiegels nach Behandlung mit Simvastatin. Die Serumspiegel des IL-6 werden unter Verwendung eines enzymgebundenen Immunadsorptionstests (ELISA) getestet. Höhere Konzentrationen werden typischerweise als Verschlechterung des Zustands interpretiert.
Baseline, 24 Monate
Veränderung des löslichen Interleukin-6-Rezeptors (sIL-6R)
Zeitfenster: Baseline, 24 Monate
Veränderung des Serum-Interleukin-6 (IL-6)-Spiegels nach Behandlung mit Simvastatin. Die Serumspiegel des sIL-6r werden mithilfe eines enzymgekoppelten Immunosorbent-Assays (ELISA) bestimmt. Höhere Konzentrationen werden typischerweise als Verschlechterung des Zustands interpretiert.
Baseline, 24 Monate
Veränderung des Signaltransduktors und des Aktivators der Expression von Transkription 3 (STAT-3).
Zeitfenster: Baseline, 24 Monate
Veränderung der STAT-3-Expression nach Behandlung mit Simvastatin. STAT-3 wird mittels Phospho-spezifischer Durchflusszytometrie oder Phospho-Flow gemessen.
Baseline, 24 Monate
Veränderung der Phospho-STAT3-Expression
Zeitfenster: Baseline, 24 Monate
Veränderung der Phospho-STAT3-Expression nach Behandlung mit Simvastatin. Die Phospho-STAT3-Expression wird mittels Phospho-spezifischer Durchflusszytometrie oder Phospho-Flow gemessen.
Baseline, 24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Emory University

Mitarbeiter

Children's Healthcare of Atlanta

Ermittler

  • Hauptermittler: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

22. September 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

22. September 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. Februar 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. März 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

18. März 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. April 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. April 2020

Zuletzt verifiziert

1. April 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB00078790

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