Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Simvastatin med topotekan og cyklofosfamid i residiverende og/eller refraktære pediatriske faste svulster og CNS-svulster (AflacST1402)

1. april 2020 oppdatert av: Kelly Goldsmith, Emory University

En fase 1-studie med bruk av simvastatin i kombinasjon med topotekan og cyklofosfamid i residiverende og/eller refraktære pediatriske faste svulster og CNS-svulster

Dette er en fase I-studie med nye eksperimentelle legemidler som simvastatin i kombinasjon med topotekan og cyklofosfamid i håp om å finne et legemiddel som kan virke mot svulster som har kommet tilbake eller som ikke har respondert på standardbehandling. Denne studien vil definere toksisitet av høy dose simvastatin i kombinasjon med topotekan og cyklofosfamid og evaluere for kolesterolnivåer og endringer i IL6/STAT3-veien som biomarkører for pasientrespons.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Kjemoterapiresistens er en viktig årsak til behandlingssvikt hos solide svulster hos barn. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) er en transkripsjonsfaktor som fremmer tumorproliferasjon, metastase og kjemoterapiresistens. Pediatriske solide svulster som nevroblastom, rabdomyosarkom, osteosarkom, Ewing-sarkom og svulster i sentralnervesystemet (CNS) som glioblastom og medulloblastom har avvikende STAT3-signalering. Ved neuroblastom er benmargsproduksjon av interleukin 6 (IL-6), et STAT3-aktiverende cytokin, assosiert med dårlig prognose. Dermed er STAT3 og dens beslektede ligand, IL-6, rasjonelle terapeutiske mål i pediatriske solide og CNS-svulster. HMG-CoA (3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A) reduktasehemmere, eller "statiner", senker LDL (low density lipoprotein) kolesterol ved å hemme det hastighetsbegrensende trinnet i kolesterolbiosyntesen. Pleiotrope egenskaper til statiner har vist seg å ikke bare bidra til å redusere risikoen for hjertesykdom, men også redusere forekomsten av kreft, noe som fører til bruk i kliniske studier for voksne solide og CNS-svulster. Statiner har vist seg å hemme IL-6-mediert STAT3-aktivering for å forhindre rekruttering av pro-inflammatoriske celler til skadet hjertevev hos voksne pasienter. Derfor antar etterforskerne at HMG-CoA-reduktasehemmeren, simvastatin, vil forsterke kjemoterapieffekter for å forbedre overlevelsen til pasienter med refraktære eller residiverende pediatriske solide svulster og CNS-svulster. Dette er en fase I-studie av simvastatin i kombinasjon med topotekan og cyklofosfamid for refraktære og/eller residiverende solide eller CNS-svulster i barndommen, der etterforskerne vil definere toksisitet og evaluere kolesterolnivåer og endringer i IL6/STAT3-veien som biomarkører for pasientrespons.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

13

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 år til 29 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall. Alle forsøkspersoner med residiverende eller refraktære solide svulster er kvalifisert inkludert primære eller metastatiske CNS-svulster. Ved diffus intrinsic pontine glioma (DIPG), eller optic pathway glioma, vil bildediagnostiske funn i samsvar med disse svulstene være tilstrekkelig uten behov for biopsi for histologisk verifisering.
  • Forsøkspersonene må ha enten målbare (tilstedeværelsen av minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon med den lengste diameteren på minst 20 mm. Med spiral CT-skanning må lesjonene være minst 10 mm.) eller evaluerbar sykdom (tilstedeværelsen av minst én lesjon som ikke kan måles nøyaktig i minst én dimensjon. Slike lesjoner kan evalueres ved hjelp av nukleærmedisinske teknikker, immunocytokjemiteknikker, tumormarkører eller andre pålitelige tiltak.)
  • Forsøkspersonens nåværende sykdomstilstand må være en som det ikke er kjent kurativ behandling for.
  • Karnofsky ≥ 60 % for forsøkspersoner > 16 år og Lansky ≥ 50 for forsøkspersoner ≤ 16 år

  • Forsøkspersonene må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kreftkjemoterapi

    1. Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea).
    2. Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. Pegfilgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
    3. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
    4. Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.
    5. Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet etter siste dose av et monoklonalt antistoff.
    6. ekstern strålebehandling (XRT): Minst 14 dager etter lokal palliativ XRT (liten port); 6 uker må ha gått siden behandling med terapeutiske doser I131-meta-jodbenzylguanidin (MIBG); Minst 150 dager må ha gått hvis tidligere total kroppsbestråling (TBI), kraniospinal XRT, eller hvis ≥ 50 % stråling av bekkenet; Minst 42 dager må ha gått dersom annen betydelig benmargsstråling (BM).
    7. Stamcelleinfusjon uten TBI: Ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og minst 84 dager må ha gått etter transplantasjon og 42 dager for autolog stamcelleinfusjon etter I131-MIBG-behandling.
    8. Pasienter skal ikke ha fått noen tidligere behandling med simvastatin.

  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

    1. For personer med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning: Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750/mm3, blodplateantall ≥ 75 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før påmelding)
    2. Personer med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studier forutsatt at de oppfyller blodtellingene i en. (kan motta transfusjoner forutsatt at de ikke er kjent for å være motstandsdyktige mot røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner). Disse forsøkspersonene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet. Hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet observeres, må alle påfølgende forsøkspersoner som innmeldes være evaluerbare for hematologisk toksisitet.

  • Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:

    1. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) 70ml/min/1,73 m^2 eller
    2. Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:
  • Alder: 1 til < 2 år; Mannlig og kvinnelig serumkreatinin: 0,6 mg/dL
  • 2 til < 6 år; Mannlig og kvinnelig serumkreatinin: 0,8 mg/dL
  • 6 til < 10 år; Mannlig og kvinnelig serumkreatinin: 1,0 mg/dL
  • 10 til < 13 år; Mannlig og kvinnelig serumkreatinin: 1,2 mg/dL
  • 13 til < 16 år; Mannlig serumkreatinin: 1,5 mg/dL og kvinnelig serumkreatinin: 1,4 mg/dL
  • ≥ 16 år; Mannlig serumkreatinin: 1,7 mg/dL og kvinnelig serumkreatinin: 1,4 mg/dL

  • Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:

    1. Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
    2. serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) eller ALT ≤ 135 U/L. For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L.
  • Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som: korrigert QT-intervall (QTc) ≤ 480 msek.
  • Normal kreatininfosfokinase (CPK) definert som ikke overskrider maksimalverdi:
  • Alder: 0 til < 4 år; Maksimal CPK for menn og kvinner: 305 enheter/L
  • 4 til < 7 år; Maksimal CPK for menn og kvinner: 230 enheter/L
  • 7 til < 10 år; Maksimal CPK for menn og kvinner: 365 enheter/L
  • 10 til < 12 år; Maksimal CPK for menn: 215 enheter/L og maksimal CPK for kvinner: 230 enheter/L
  • 12 til < 14 år; Maksimal CPK for menn: 330 enheter/L og maksimal CPK for kvinner: 295 enheter/L
  • 14 til < 16 år; Maksimal CPK for menn: 335 enheter/L og maksimal CPK for kvinner: 240 enheter/L
  • 16 til < 19 år; Maksimal CPK for menn: 370 enheter/L og maksimal CPK for kvinner: 230 enheter/L
  • ≥ 19 år; Maksimal CPK for menn: 170 enheter/L og maksimal CPK for kvinner: 145 enheter/L
  • Villig til å signere samtykke eller samtykke/primær omsorgsperson villig til å gi samtykke

Ekskluderingskriterier:

  • Graviditet eller amming
  • Samtidig medikamentavhengighet inkludert kortikosteroider, undersøkelsesmedisiner, anti-kreftmidler, anti-graft-versus-host disease (GVHD)-midler etter transplantasjon
  • forsøkspersoner som ikke er i stand til å svelge en tablett eller væske, må ha en nasogastrisk (NG) eller gastrisk (G) sonde gjennom hvilken medisinen kan administreres
  • forsøkspersoner som får kjente cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmere eller induktorer
  • personer med ukontrollert infeksjon
  • forsøkspersoner som tidligere har fått solid organtransplantasjon
  • personer med nåværende eller tidligere behandling med 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG CoA) reduktasehemmer (hvilket som helst statin)

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: simvastatin + topotekan/cyklofosfamid
Under doseeskalering (fase I) vil standard 3+3 design følges.
Legemiddel: Simvastatin
Startdosen av simvastatin vil være 140 mg/m^2/dose BID i 21 dager for den første gruppen. Doseeskalering for påfølgende grupper vil være 180 mg/m^2/dose BID, 225 mg/m^2/dose BID og 290 mg/m^2/dose BID. Hvis maksimal tolerert dose (MTD) er overskredet ved det første dosenivået, vil den påfølgende gruppen av forsøkspersoner bli behandlet med en dose på 100 mg/m2/dose BID (dosenivå 0). Simvastatin vil bli administrert oralt to ganger daglig, med ca. 12 timers mellomrom. Administrering av ernæringssonde (nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde, IKKE en lokalisert jejunumsonde) er tillatt. Hvis et forsøksperson kaster opp en dose simvastatin, vil det ikke bli gjentatt.
Andre navn:
  • zocor
Legemiddel: Cyklofosfamid
Dosen av cyklofosfamid vil bli fastsatt til 250 mg/m^2/dose. Cyklofosfamid vil bli administrert intravenøst ​​over 30 minutter én gang daglig i 5 dager hver 21. dag.
Andre navn:
  • Cytoksan
  • Neosar
Legemiddel: Topotekan
Dosen av topotekan vil bli fastsatt til 0,75 mg/m^2/dose. Topotekan vil bli administrert, etter cyklofosfamid, intravenøst ​​over 30 minutter én gang daglig i 5 dager hver 21. dag.
Andre navn:
  • Hycamtin
Legemiddel: Myeloid vekstfaktor
Myeloid vekstfaktor (G-CSF eller pegylert G-CSF) vil bli initiert 24-48 timer etter fullføring av topotekan og cyklofosfamid for alle forsøkspersoner, som vil være dag 6 eller 7. Myeloid vekstfaktor bør fortsette til det absolutte antallet nøytrofile celler er større enn 2000/mm^3
Andre navn:
  • Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)
  • pegylert granulocytt kolonistimulerende faktor

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose (MTD) av Simvastatin
Tidsramme: Første behandling for toksisitet (opptil 24 måneder)
MTD vil være den maksimale dosen der færre enn en tredjedel av pasientene opplever dosebegrensende toksisiteter (DLT) i løpet av syklus 1 av behandlingen.
Første behandling for toksisitet (opptil 24 måneder)
Antall dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: Inntil 24 måneder

DLT vil bli definert som en av følgende hendelser som muligens, sannsynligvis eller definitivt kan tilskrives studiemedikamentet:

Ikke-hematologisk dosebegrensende toksisitet: Enhver ikke-hematologisk toksisitet av grad 3 eller 4 (unntatt kvalme, alanintransaminase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) som går tilbake til baseline eller ≤ grad 1 innen 7 dager etter avbrudd av studiemedikamentet, feber, infeksjon, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi eller kreatininfosfokinase (CPK)-økning som går tilbake til baseline eller ≤ grad 1 innen 7 dager etter avbrudd av studiemedikamentet), enhver grad 2 ikke-hematologisk toksisitet som vedvarer i ≥ 7 dager og anses som tilstrekkelig medisinsk signifikant eller tilstrekkelig utålelig av pasienter til at det krever behandlingsavbrudd, eller hematologisk dosebegrensende toksisitet, definert som nøytropeni eller trombocytopeni som utelukker initiering av neste behandlingssyklus innen 14 dager etter den planlagte startdatoen.
Inntil 24 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av deltakere med samlet tumorrespons (svarfrekvens)
Tidsramme: 24 måneder

Respons er definert som CR (Complete Response) eller PR (Partial Response) per responsevalueringskriterier i solid svulst (RECIST-kriterier). Mulige evalueringer inkluderer: CR: Forsvinning av alle mållesjoner. PR: Minst 30 % reduksjon i størrelsen på mållesjoner.

Responsrate (%) = (antall pasienter med CR+PR/antall pasienter)*100
24 måneder
Endring i totalt kolesterolnivå
Tidsramme: Baseline, 24 måneder
Endring i totalkolesterolnivå i serum etter behandling med simvastatin. En nedgang fra baseline til slutten av behandlingen, en negativ verdi, indikerer en forbedring.
Baseline, 24 måneder
Endring i serum interleukin-6 (IL-6) nivå
Tidsramme: Baseline, 24 måneder
Endring i serum interleukin-6 (IL-6) nivå etter behandling med simvastatin. Serumnivåer av IL-6 vil bli analysert ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA). Høyere nivåer tolkes vanligvis som forverring av tilstanden.
Baseline, 24 måneder
Endring i løselig interleukin 6-reseptor (sIL-6R)
Tidsramme: Baseline, 24 måneder
Endring i serum interleukin-6 (IL-6) nivå etter behandling med simvastatin. Serumnivåer av sIL-6r vil bli analysert ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA). Høyere nivåer tolkes vanligvis som forverring av tilstanden.
Baseline, 24 måneder
Endring i signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (STAT-3) uttrykk
Tidsramme: Baseline, 24 måneder
Endring i STAT-3 uttrykk etter behandling med simvastatin. STAT-3 vil bli målt ved bruk av fosfospesifikk flowcytometri, eller fosfo-flow.
Baseline, 24 måneder
Endring i phospho-STAT3 uttrykk
Tidsramme: Baseline, 24 måneder
Endring i fosfo-STAT3 uttrykk etter behandling med simvastatin. Phospho-STAT3-ekspresjon vil bli målt ved bruk av fosfospesifikk flowcytometri, eller fosfo-flow.
Baseline, 24 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Emory University

Samarbeidspartnere

Children's Healthcare of Atlanta

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. februar 2015

Primær fullføring (Faktiske)

22. september 2019

Studiet fullført (Faktiske)

22. september 2019

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

24. februar 2015

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

11. mars 2015

Først lagt ut (Anslag)

18. mars 2015

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

3. april 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

1. april 2020

Sist bekreftet

1. april 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • IRB00078790

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Nyrecellekarsinom

Kliniske studier på Simvastatin

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Moldova

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere