Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Szimvasztatin topotekánnal és ciklofoszfamiddal relapszusos és/vagy refrakter gyermekkori szilárd és központi idegrendszeri daganatokban (AflacST1402)

2020. április 1. frissítette: Kelly Goldsmith, Emory University

1. fázisú vizsgálat a szimvasztatint topotekánnal és ciklofoszfamiddal kombinálva relapszusos és/vagy refrakter gyermekkori szilárd és központi idegrendszeri daganatokban

Ez egy I. fázisú kísérlet új kísérleti gyógyszerekkel, mint például a szimvasztatin topotekánnal és ciklofoszfamiddal kombinálva, annak reményében, hogy olyan gyógyszert találnak, amely hatásos lehet a visszatérő vagy a szokásos terápiára nem reagáló daganatok ellen. Ez a vizsgálat meghatározza a nagy dózisú szimvasztatin topotekánnal és ciklofoszfamiddal kombinált toxicitását, és értékeli a koleszterinszintet és az IL6/STAT3 útvonal változásait, mint a beteg válasz biomarkereit.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A kemoterápiás rezisztencia a kezelés sikertelenségének fő oka gyermekkori szolid daganatokban. A STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) egy transzkripciós faktor, amely elősegíti a tumor proliferációját, metasztázisát és a kemoterápiás rezisztenciát. A gyermekkori szilárd daganatok, mint például a neuroblasztóma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, Ewing-szarkóma és a központi idegrendszeri (CNS) daganatok, például a glioblasztóma és a medulloblasztóma, rendellenes STAT3 jelátvitelt mutatnak. A neuroblasztómában az interleukin 6 (IL-6), egy STAT3-at aktiváló citokin csontvelő termelése rossz prognózissal jár. Így a STAT3 és rokon liganduma, az IL-6 racionális terápiás célpontok gyermekkori szilárd és központi idegrendszeri daganatokban. A HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A) reduktáz inhibitorok vagy "sztatinok" csökkentik az LDL (alacsony sűrűségű lipoprotein) koleszterinszintet azáltal, hogy gátolják a koleszterin bioszintézisének sebességkorlátozó lépését. Megállapították, hogy a sztatinok pleiotróp tulajdonságai nemcsak a szívbetegségek kockázatának csökkentésében járulnak hozzá, hanem csökkentik a rák előfordulását is, így felnőttkori szolid és központi idegrendszeri daganatok klinikai vizsgálataiban is alkalmazzák őket. Kimutatták, hogy a statinok gátolják az IL-6 által közvetített STAT3 aktivációt, hogy megakadályozzák a gyulladást elősegítő sejtek toborzását a sérült szívszövetekben felnőtt betegekben. Ezért a kutatók azt feltételezik, hogy a HMG-CoA reduktáz inhibitor, a szimvasztatin fokozni fogja a kemoterápia hatásait, hogy javítsa a refrakter vagy kiújult gyermekkori szolid és központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek túlélését. Ez a szimvasztatin topotekánnal és ciklofoszfamiddal kombinált I. fázisú vizsgálata gyermekkori refrakter és/vagy visszaeső szilárd vagy központi idegrendszeri daganatok kezelésére, amelyben a kutatók meghatározzák a toxicitást, és értékelik a koleszterinszintet és az IL6/STAT3 útvonal változásait a beteg válasz biomarkereként.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

13

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Egyesült Államok, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

1 év (Gyermek, Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Az alanyok rosszindulatú daganatának szövettani igazolása az eredeti diagnóziskor vagy a visszaeséskor. Minden kiújult vagy refrakter szolid tumorban szenvedő alany alkalmas, beleértve a primer vagy metasztatikus központi idegrendszeri daganatokat is. Diffúz intrinsic pontine glioma (DIPG) vagy látópálya-glioma esetén az ezekkel a daganatokkal összhangban lévő képalkotó leletek elegendőek anélkül, hogy biopsziát kellene végezni a szövettani ellenőrzéshez.
  • Az alanyoknak vagy mérhetőnek kell lenniük (legalább egy olyan elváltozás jelenléte, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető, a leghosszabb átmérővel legalább 20 mm). Spirális CT-vizsgálatnál az elváltozásoknak legalább 10 mm-nek kell lenniük.) vagy értékelhető betegségnek (legalább egy olyan elváltozás jelenléte, amely legalább egy dimenzióban nem mérhető pontosan). Az ilyen elváltozások nukleáris medicina technikákkal, immuncitokémiai technikákkal, tumormarkerekkel vagy más megbízható mérésekkel értékelhetők.)
  • Az alany aktuális betegségállapotának olyannak kell lennie, amelyre nincs ismert gyógyító terápia.
  • Karnofsky ≥ 60% 16 évesnél idősebbeknél és Lansky ≥ 50 16 évesnél idősebbeknél

  • Az alanyoknak teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kemoterápia akut toxikus hatásaiból

    1. Mieloszupresszív kemoterápia: Legalább 21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha előzőleg nitrozoureát kapott).
    2. Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. Pegfilgrasztim) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
    3. Biológiai (neoplasztikus szer): Legalább 7 nappal a biológiai szer utolsó adagja után. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
    4. Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia befejezése után legalább 42 nappal, pl. daganat elleni vakcinák.
    5. Monoklonális antitestek: Az antitest legalább 3 felezési ideje a monoklonális antitest utolsó adagja után.
    6. külső sugárterápia (XRT): legalább 14 nappal a helyi palliatív XRT (kis port) után; 6 hétnek kell eltelnie az I131-meta-jód-benzil-guanidin (MIBG) terápiás dózisával történő kezelés óta; Legalább 150 napnak el kell telnie, ha előzetes teljes test besugárzás (TBI), craniospinalis XRT, vagy ha a medence besugárzása ≥ 50%; Legalább 42 napnak el kell telnie, ha egyéb jelentős csontvelő-sugárzás (BM) történt.
    7. Őssejt-infúzió TBI nélkül: Nincs bizonyíték az aktív graft vs. host betegségre, és legalább 84 napnak el kell telnie a transzplantáció után, és 42 napnak az autológ őssejt infúzióhoz az I131-MIBG terápia után.
    8. Az alanyok nem részesültek korábban szimvasztatin kezelésben.

  • Megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

    1. Szilárd daganatos, ismert csontvelő-érintettség nélküli alanyok esetén: Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 750/mm3, Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kaptak vérlemezke-transzfúziót)
    2. Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő alanyok jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy megfelelnek az a. (transzfúziót kaphat, feltéve, hogy nem ismert, hogy ellenálló a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben). Ezek az alanyok nem értékelhetők hematológiai toxicitás szempontjából. Ha dóziskorlátozó hematológiai toxicitást figyelnek meg, minden későbbi vizsgálati alanynál értékelhetőnek kell lenni a hematológiai toxicitás szempontjából.

  • Megfelelő vesefunkció meghatározása:

    1. Kreatinin-clearance vagy radioizotópos glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy
    2. A szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:
  • Életkor: 1 és < 2 év között; Férfi és női szérum kreatinin: 0,6 mg/dl
  • 2 és < 6 év között; Férfi és női szérum kreatinin: 0,8 mg/dl
  • 6 és < 10 év között; Férfi és női szérum kreatinin: 1,0 mg/dl
  • 10 és < 13 év között; Férfi és női szérum kreatinin: 1,2 mg/dl
  • 13 és < 16 év között; Férfi szérum kreatinin: 1,5 mg/dl és női szérum kreatinin: 1,4 mg/dl
  • ≥ 16 év; Férfi szérum kreatinin: 1,7 mg/dl és női szérum kreatinin: 1,4 mg/dl

  • A megfelelő májfunkció meghatározása:

    1. Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) az életkor szerint
    2. szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) vagy ALT ≤ 135 U/L. Ebben a tanulmányban az SGPT ULN értéke 45 U/L.
  • Megfelelő szívműködés Meghatározása: korrigált QT-intervallum (QTc) ≤ 480 msec
  • Normál kreatinin-foszfokináz (CPK), amely nem haladja meg a maximális értéket:
  • Életkor: 0 és < 4 év között; Férfi és női maximális CPK: 305 egység/l
  • 4 és < 7 év között; Férfi és női maximális CPK: 230 egység/l
  • 7 és < 10 év között; Férfi és női maximális CPK: 365 egység/l
  • 10 és < 12 év között; Férfi maximális CPK: 215 egység/l, nők maximális CPK: 230 egység/L
  • 12 és < 14 év között; Férfi maximális CPK: 330 egység/l, nők maximális CPK: 295 egység/L
  • 14 és < 16 év között; Férfi maximális CPK: 335 egység/l, nők maximális CPK: 240 egység/L
  • 16 és < 19 év között; Férfi maximális CPK: 370 egység/l, nők maximális CPK: 230 egység/L
  • ≥ 19 év; Férfi maximális CPK: 170 egység/l, nők maximális CPK: 145 egység/L
  • Hozzájárulást hajlandó aláírni vagy hozzájárulást/az elsődleges gondozó hajlandó beleegyezést adni

Kizárási kritériumok:

  • Terhesség vagy szoptatás
  • Egyidejű gyógyszerfüggőség, beleértve a kortikoszteroidokat, a vizsgált gyógyszereket, a rákellenes szereket, a graft-versus-host betegség (GVHD) ellenes szereket a transzplantáció után
  • azoknál az alanyoknál, akik nem képesek lenyelni a tablettát vagy folyadékot, orrgyomor (NG) vagy gyomorszondával (G) kell rendelkezniük, amelyen keresztül a gyógyszer beadható
  • ismert citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokat vagy induktorokat kapó alanyok
  • kontrollálatlan fertőzésben szenvedő alanyok
  • olyan alanyok, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át
  • 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG CoA) reduktáz inhibitorral (bármilyen sztatinnal) jelenleg vagy korábban kezelt alanyok

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: szimvasztatin + topotekán/ciklofoszfamid
A dózisemelés során (I. fázis) a szabványos 3+3 elrendezést kell követni.
Drog: Szimvasztatin
A szimvasztatin kezdő adagja 140 mg/m^2/dózis BID 21 napon keresztül az első csoportban. A következő csoportoknál a dózisemelés 180 mg/m^2/dózis BID, 225 mg/m^2/dózis BID és 290 mg/m^2/dózis BID. Ha a maximális tolerálható dózist (MTD) túllépték az első dózisszinten, akkor az alanyok következő csoportját naponta kétszer 100 mg/m2/dózis dózissal kezelik (0. dózisszint). A szimvasztatint naponta kétszer szájon át kell beadni, körülbelül 12 órás időközönként. Etetőszonda (nazogasztrikus szonda vagy gastrostomás szonda, NEM jejunumban lokalizált szonda) beadása megengedett. Ha egy alany kihány egy adag szimvasztatint, az nem ismétlődik meg.
Más nevek:
  • zocor
Drog: Ciklofoszfamid
A ciklofoszfamid dózisa 250 mg/m2/dózis lesz. A ciklofoszfamidot intravénásan kell beadni 30 percen keresztül, naponta egyszer 5 napon keresztül, 21 naponként.
Más nevek:
  • Cytoxan
  • Neosar
Drog: Topotekán
A topotekán dózisa 0,75 mg/m^2/dózis lesz. A topotekánt ciklofoszfamid után intravénásan kell beadni 30 percen keresztül, naponta egyszer 5 napon keresztül, 21 naponként.
Más nevek:
  • Hycamtin
Drog: Mieloid növekedési faktor
A mieloid növekedési faktort (G-CSF vagy pegilált G-CSF) a topotekán és a ciklofoszfamid kezelés befejezése után 24-48 órával indítják el minden alanynál, ami a 6. vagy 7. nap. A mieloid növekedési faktort addig kell folytatni, amíg az abszolút neutrofilszám el nem éri. nagyobb, mint 2000/mm^3
Más nevek:
  • Granulocyta telep-stimuláló faktor (G-CSF)
  • pegilált granulocita telep-stimuláló faktor

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A szimvasztatin maximális tolerált dózisa (MTD).
Időkeret: Első kezelés a toxicitás ellen (24 hónapig)
Az MTD az a maximális dózis, amelynél az alanyok kevesebb mint egyharmada tapasztal dóziskorlátozó toxicitást (DLT) az 1. terápiaciklus során.
Első kezelés a toxicitás ellen (24 hónapig)
Dóziskorlátozó toxicitások (DLT) száma
Időkeret: Akár 24 hónapig

A DLT a következő események bármelyikeként fogható fel, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan a vizsgált gyógyszernek tulajdonítható:

Nem hematológiai dóziskorlátozó toxicitás: Bármilyen 3. vagy 4. fokozatú nem hematológiai toxicitás (kivéve a hányingert, az alanin-transzaminázt (ALT) vagy az aszpartát-aminotranszferázt (AST), amely a vizsgálati gyógyszer megszakítását követő 7 napon belül visszatér a kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatba, láz, fertőzés, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hypomagnesemia vagy a kreatinin-foszfokináz (CPK) emelkedése, amely a vizsgálati gyógyszer megszakítását követő 7 napon belül visszatér a kiindulási értékre vagy ≤ 1-es fokozatra). orvosilag kellően szignifikáns vagy kellően elviselhetetlen az alanyok számára, hogy a kezelés megszakítását igényli, vagy hematológiai dóziskorlátozó toxicitás, amelyet neutropéniának vagy thrombocytopeniának neveznek, amely kizárja a következő kezelési ciklus megkezdését a tervezett kezdési időponttól számított 14 napon belül.
Akár 24 hónapig

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél teljes daganatválasz alakult ki (válaszarány)
Időkeret: 24 hónap

A válasz meghatározása: CR (teljes válasz) vagy PR (részleges válasz) válaszértékelési kritériumonként szilárd daganat esetén (RECIST kritériumok). A lehetséges értékelések a következők: CR: Az összes céllézió eltűnése. PR: A célléziók méretének legalább 30%-os csökkenése.

Válaszadási arány (%) = (CR+PR betegek száma/betegek száma)*100
24 hónap
Az összkoleszterinszint változása
Időkeret: Alapállapot, 24 hónap
A szérum összkoleszterinszintjének változása szimvasztatin-kezelés után. A kiindulási értéktől a kezelés végéig tartó csökkenés, a negatív érték javulást jelez.
Alapállapot, 24 hónap
Változás a szérum interleukin-6 (IL-6) szintjében
Időkeret: Alapállapot, 24 hónap
A szérum interleukin-6 (IL-6) szintjének változása szimvasztatin kezelés után. Az IL-6 szérumszintjét enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határozzuk meg. A magasabb szintet általában az állapot romlásaként értelmezik.
Alapállapot, 24 hónap
Az oldható interleukin 6 receptor (sIL-6R) változása
Időkeret: Alapállapot, 24 hónap
A szérum interleukin-6 (IL-6) szintjének változása szimvasztatin kezelés után. Az sIL-6r szérumszintjét enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határozzuk meg. A magasabb szintet általában az állapot romlásaként értelmezik.
Alapállapot, 24 hónap
Változás a jelátalakítóban és a transzkripció 3 aktivátorában (STAT-3).
Időkeret: Alapállapot, 24 hónap
Változás a STAT-3 expressziójában szimvasztatin kezelés után. A STAT-3 mérése foszfo-specifikus áramlási citometriával vagy foszfo-áramlással történik.
Alapállapot, 24 hónap
Változás a phospho-STAT3 expressziójában
Időkeret: Alapállapot, 24 hónap
A foszfo-STAT3 expresszió változása szimvasztatin kezelés után. A foszfo-STAT3 expressziót foszfo-specifikus áramlási citometriával vagy foszfo-áramlással mérjük.
Alapállapot, 24 hónap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Emory University

Együttműködők

Children's Healthcare of Atlanta

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2015. február 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2019. szeptember 22.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2019. szeptember 22.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2015. február 24.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2015. március 11.

Első közzététel (Becslés)

2015. március 18.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2020. április 3.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2020. április 1.

Utolsó ellenőrzés

2020. április 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • IRB00078790

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel