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Simvastatina con topotecan e ciclofosfamide nei tumori solidi pediatrici recidivanti e/o refrattari e nei tumori del SNC (AflacST1402)

1 aprile 2020 aggiornato da: Kelly Goldsmith, Emory University

Uno studio di fase 1 che utilizza la simvastatina in combinazione con topotecan e ciclofosfamide nei tumori solidi pediatrici recidivanti e/o refrattari e nei tumori del sistema nervoso centrale

Questo è uno studio di fase I con nuovi farmaci sperimentali come la simvastatina in combinazione con topotecan e ciclofosfamide nella speranza di trovare un farmaco che possa funzionare contro i tumori che sono tornati o che non hanno risposto alla terapia standard. Questo studio definirà la tossicità della simvastatina ad alte dosi in combinazione con topotecan e ciclofosfamide e valuterà i livelli di colesterolo e le variazioni del percorso IL6/STAT3 come biomarcatori della risposta del paziente.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La resistenza alla chemioterapia è una delle principali cause di fallimento del trattamento nei tumori solidi pediatrici. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) è un fattore di trascrizione che promuove la proliferazione tumorale, le metastasi e la resistenza alla chemioterapia. I tumori solidi pediatrici come il neuroblastoma, il rabdomiosarcoma, l'osteosarcoma, il sarcoma di Ewing e i tumori del sistema nervoso centrale (SNC) come il glioblastoma e il medulloblastoma hanno una segnalazione STAT3 aberrante. Nel neuroblastoma, la produzione midollare di interleuchina 6 (IL-6), una citochina che attiva STAT3, è associata a prognosi infausta. Pertanto STAT3 e il suo ligando affine, IL-6, sono bersagli terapeutici razionali nei tumori pediatrici solidi e del sistema nervoso centrale. Gli inibitori dell'HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A) reduttasi, o "statine", abbassano il colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) inibendo la fase di limitazione della velocità nella biosintesi del colesterolo. È stato scoperto che le proprietà pleiotropiche delle statine non solo contribuiscono a ridurre il rischio di malattie cardiache, ma riducono anche l'incidenza del cancro, portando al loro utilizzo negli studi clinici per i tumori solidi e del sistema nervoso centrale degli adulti. È stato dimostrato che le statine inibiscono l'attivazione di STAT3 mediata da IL-6 per prevenire il reclutamento di cellule pro-infiammatorie nel tessuto cardiaco danneggiato nei pazienti adulti. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che l'inibitore della HMG-CoA reduttasi, la simvastatina, aumenterà gli effetti della chemioterapia per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con tumori solidi e del SNC pediatrici refrattari o recidivati. Questo è uno studio di Fase I di simvastatina in combinazione con topotecan e ciclofosfamide per tumori refrattari e/o recidivanti solidi o del SNC dell'infanzia, in cui i ricercatori definiranno la tossicità e valuteranno i livelli di colesterolo e le variazioni del percorso IL6/STAT3 come biomarcatori della risposta del paziente.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

13

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 1 anno a 29 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I soggetti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva. Sono ammissibili tutti i soggetti con tumori solidi recidivanti o refrattari, compresi i tumori primari o metastatici del SNC. Nel caso di glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), o glioma del percorso ottico, i risultati di imaging coerenti con questi tumori saranno sufficienti senza la necessità di biopsia per la verifica istologica.
  • I soggetti devono avere una lesione misurabile (la presenza di almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con il diametro più lungo di almeno 20 mm. Con la TC spirale, le lesioni devono essere di almeno 10 mm.) o malattia valutabile (la presenza di almeno una lesione che non può essere misurata con precisione in almeno una dimensione. Tali lesioni possono essere valutate mediante tecniche di medicina nucleare, tecniche di immunocitochimica, marcatori tumorali o altre misure affidabili.)
  • L'attuale stato di malattia del soggetto deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota.
  • Karnofsky ≥ 60% per soggetti > 16 anni e Lansky ≥ 50 per soggetti ≤ 16 anni

  • I soggetti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali

    1. Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
    2. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
    3. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
    4. Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
    5. Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale.
    6. radioterapia a fasci esterni (XRT): almeno 14 giorni dopo XRT palliativa locale (piccolo porto); Devono essere trascorse 6 settimane dal trattamento con dosi terapeutiche di I131-meta-iodobenzilguanidina (MIBG); Devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente irradiazione corporea totale (TBI), XRT craniospinale o se ≥ 50% di radiazione del bacino; Devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
    7. Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto e 42 giorni per l'infusione di cellule staminali autologhe dopo la terapia con I131-MIBG.
    8. I soggetti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia con simvastatina.

  • Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

    1. Per i soggetti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥ 750/mm3, conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 (indipendente dalle trasfusioni, definito come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
    2. I soggetti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici in a. (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano notoriamente refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine). Questi soggetti non saranno valutabili per tossicità ematologica. Se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi soggetti arruolati devono essere valutabili per tossicità ematologica.

  • Funzionalità renale adeguata Definita come:

    1. Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) 70 ml/min/1,73 m^2 o
    2. Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:
  • Età: da 1 a < 2 anni; Creatinina sierica maschile e femminile: 0,6 mg/dL
  • da 2 a < 6 anni; Creatinina sierica maschile e femminile: 0,8 mg/dL
  • da 6 a < 10 anni; Creatinina sierica maschile e femminile: 1,0 mg/dL
  • da 10 a < 13 anni; Creatinina sierica maschile e femminile: 1,2 mg/dL
  • da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica maschile: 1,5 mg/dL e creatinina sierica femminile: 1,4 mg/dL
  • ≥ 16 anni; Creatinina sierica maschile: 1,7 mg/dL e creatinina sierica femminile: 1,4 mg/dL

  • Funzionalità epatica adeguata Definita come:

    1. Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
    2. glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) o ALT ≤ 135 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L.
  • Funzionalità cardiaca adeguata Definita come: intervallo QT corretto (QTc) ≤ 480 msec
  • Normale creatinina fosfochinasi (CPK) definito come non superiore al valore massimo:
  • Età: da 0 a < 4 anni; CPK massimo maschile e femminile: 305 unità/L
  • da 4 a < 7 anni; CPK massimo maschile e femminile: 230 unità/L
  • da 7 a < 10 anni; CPK massimo maschile e femminile: 365 unità/L
  • da 10 a < 12 anni; CPK massimo maschile: 215 unità/L e CPK massimo femminile: 230 unità/L
  • da 12 a < 14 anni; CPK massimo maschile: 330 unità/L e CPK massimo femminile: 295 unità/L
  • da 14 a < 16 anni; CPK massimo maschile: 335 unità/L e CPK massimo femminile: 240 unità/L
  • da 16 a < 19 anni; CPK massimo maschile: 370 unità/L e CPK massimo femminile: 230 unità/L
  • ≥ 19 anni; CPK massimo maschile: 170 unità/L e CPK massimo femminile: 145 unità/L
  • Disposto a firmare il consenso o il consenso/caregiver primario disposto a dare il consenso

Criteri di esclusione:

  • Gravidanza o allattamento
  • Dipendenza concomitante da farmaci inclusi corticosteroidi, farmaci sperimentali, agenti antitumorali, agenti anti-graft-versus-host disease (GVHD) post-trapianto
  • i soggetti che non sono in grado di deglutire una compressa o un liquido devono avere un sondino nasogastrico (NG) o gastrico (G) attraverso il quale il medicinale può essere somministrato
  • soggetti che ricevono inibitori o induttori noti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
  • soggetti con infezione incontrollata
  • soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi
  • soggetti con trattamento attuale o precedente con inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) reduttasi (qualsiasi statina)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: simvastatina + topotecan/ciclofosfamide
Durante l'escalation della dose (fase I), verrà seguito il design standard 3+3.
Droga: Simvastatina
La dose iniziale di simvastatina sarà di 140 mg/m^2/dose BID per 21 giorni per il primo gruppo. L'escalation della dose per i gruppi successivi sarà di 180 mg/m^2/dose BID, 225 mg/m^2/dose BID e 290 mg/m^2/dose BID. Se la dose massima tollerata (MTD) è stata superata al primo livello di dose, la successiva coorte di soggetti sarà trattata con una dose di 100 mg/m2/dose BID (livello di dose 0). La simvastatina verrà somministrata per via orale due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza. È consentita la somministrazione tramite sondino (sondino nasogastrico o sondino gastrostomico, NON un sondino localizzato nel digiuno). Se un soggetto vomita una dose di simvastatina, non verrà ripetuta.
Altri nomi:
  • zocor
Droga: Ciclofosfamide
La dose di ciclofosfamide sarà fissata a 250 mg/m^2/dose. La ciclofosfamide verrà somministrata per via endovenosa per 30 minuti una volta al giorno per 5 giorni ogni 21 giorni.
Altri nomi:
  • Cytoxan
  • Neosar
Droga: Topotecan
La dose di topotecan sarà fissata a 0,75 mg/m^2/dose. Topotecan verrà somministrato, dopo la ciclofosfamide, per via endovenosa nell'arco di 30 minuti una volta al giorno per 5 giorni ogni 21 giorni.
Altri nomi:
  • Hycamtin
Droga: Fattore di crescita mieloide
Il fattore di crescita mieloide (G-CSF o G-CSF pegilato) verrà iniziato 24-48 ore dopo il completamento di topotecan e ciclofosfamide per tutti i soggetti, che sarebbe il giorno 6 o 7. Il fattore di crescita mieloide dovrebbe continuare fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non è maggiore di 2.000/mm^3
Altri nomi:
  • Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)
  • fattore stimolante le colonie di granulociti pegilati

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD) di simvastatina
Lasso di tempo: Primo trattamento alla tossicità (fino a 24 mesi)
MTD sarà la dose massima alla quale meno di un terzo dei soggetti manifesta tossicità dose-limitanti (DLT) durante il Ciclo 1 di terapia.
Primo trattamento alla tossicità (fino a 24 mesi)
Numero di tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi

La DLT sarà definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi che sono possibilmente, probabilmente o sicuramente attribuibili al farmaco oggetto dello studio:

Tossicità non ematologica dose-limitante: qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4 (esclusi nausea, alanina transaminasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) che ritorna al basale o ≤ grado 1 entro 7 giorni dall'interruzione del farmaco oggetto dello studio, febbre, infezione, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia o aumento della creatinfosfochinasi (CPK) che ritorna al basale o ≤ grado 1 entro 7 giorni dall'interruzione del farmaco oggetto dello studio), Qualsiasi tossicità non ematologica di grado 2 che persiste per ≥ 7 giorni ed è considerata sufficientemente significativo dal punto di vista medico o sufficientemente intollerabile da parte dei soggetti da richiedere l'interruzione del trattamento, o tossicità ematologica dose-limitante, definita come neutropenia o trombocitopenia che preclude l'inizio del successivo ciclo di terapia entro 14 giorni dalla data di inizio programmata.
Fino a 24 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Percentuale di partecipanti con risposta complessiva del tumore (tasso di risposta)
Lasso di tempo: 24 mesi

La risposta è definita come CR (risposta completa) o PR (risposta parziale) in base ai criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (criteri RECIST). Possibili valutazioni includono: CR: scomparsa di tutte le lesioni target. PR: almeno una riduzione del 30% delle dimensioni delle lesioni target.

Tasso di risposta (%) = (numero di pazienti con CR+PR/numero di pazienti)*100
24 mesi
Variazione del livello di colesterolo totale
Lasso di tempo: Basale, 24 mesi
Variazione del livello di colesterolo totale nel siero dopo il trattamento con simvastatina. Una diminuzione dal basale alla fine del trattamento, un valore negativo, indica un miglioramento.
Basale, 24 mesi
Variazione del livello sierico di interleuchina-6 (IL-6).
Lasso di tempo: Basale, 24 mesi
Variazione del livello sierico di interleuchina-6 (IL-6) dopo il trattamento con simvastatina. I livelli sierici di IL-6 saranno dosati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Livelli più alti sono tipicamente interpretati come un peggioramento della condizione.
Basale, 24 mesi
Modifica del recettore solubile dell'interleuchina 6 (sIL-6R)
Lasso di tempo: Basale, 24 mesi
Variazione del livello sierico di interleuchina-6 (IL-6) dopo il trattamento con simvastatina. I livelli sierici di sIL-6r saranno dosati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Livelli più alti sono tipicamente interpretati come un peggioramento della condizione.
Basale, 24 mesi
Cambiamento nel trasduttore di segnale e attivatore dell'espressione della trascrizione 3 (STAT-3).
Lasso di tempo: Basale, 24 mesi
Cambiamento nell'espressione di STAT-3 dopo il trattamento con simvastatina. STAT-3 sarà misurato utilizzando la citometria a flusso fosfo-specifica, o fosfo-flusso.
Basale, 24 mesi
Cambiamento nell'espressione di fosfo-STAT3
Lasso di tempo: Basale, 24 mesi
Cambiamento nell'espressione di fosfo-STAT3 dopo il trattamento con simvastatina. L'espressione di Phospho-STAT3 sarà misurata usando la citometria a flusso fosfo-specifica, o phospho-flow.
Basale, 24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Emory University

Collaboratori

Children's Healthcare of Atlanta

Investigatori

  • Investigatore principale: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 febbraio 2015

Completamento primario (Effettivo)

22 settembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

22 settembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

24 febbraio 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 marzo 2015

Primo Inserito (Stima)

18 marzo 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

3 aprile 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 aprile 2020

Ultimo verificato

1 aprile 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IRB00078790

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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