Simvastatina con topotecán y ciclofosfamida en tumores sólidos y del SNC pediátricos en recaída y/o refractarios (AflacST1402)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída. Todos los sujetos con tumores sólidos en recaída o refractarios son elegibles, incluidos los tumores del SNC primarios o metastásicos. En el caso de glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) o glioma de la vía óptica, los hallazgos de imágenes compatibles con estos tumores serán suficientes sin necesidad de una biopsia para la verificación histológica.
• Los sujetos deben tener ya sea medible (la presencia de al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión con el diámetro más largo de al menos 20 mm. Con la tomografía computarizada espiral, las lesiones deben tener al menos 10 mm.) o enfermedad evaluable (la presencia de al menos una lesión que no se puede medir con precisión en al menos una dimensión. Dichas lesiones pueden ser evaluables mediante técnicas de medicina nuclear, técnicas de inmunocitoquímica, marcadores tumorales u otras medidas confiables).
• El estado actual de la enfermedad del sujeto debe ser uno para el que no exista una terapia curativa conocida.
• Karnofsky ≥ 60% para sujetos > 16 años y Lansky ≥ 50 para sujetos ≤ 16 años

• Los sujetos deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior.

  1. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si se ha recibido antes nitrosourea).
  2. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  3. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  4. Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
  5. Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
  6. radioterapia de haz externo (XRT): al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido 6 semanas desde el tratamiento con dosis terapéuticas de I131-meta-yodobencilguanidina (MIBG); Deben haber transcurrido al menos 150 días si la irradiación corporal total (TBI) previa, la XRT craneoespinal o si ≥ 50% de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea (MO).
  7. Infusión de células madre sin TBI: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante y 42 días para la infusión de células madre autólogas después de la terapia con I131-MIBG.
  8. Los sujetos no deben haber recibido ningún tratamiento previo con simvastatina.

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  1. Para sujetos con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 750/mm3, recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
  2. Los sujetos con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los recuentos sanguíneos en a. (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos sujetos no serán evaluables por toxicidad hematológica. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los sujetos inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica.

• Función renal adecuada definida como:

  1. Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos 70 ml/min/1,73 m^2 o
  2. Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:
• Edad: 1 a < 2 años; Creatinina sérica masculina y femenina: 0,6 mg/dL
• 2 a < 6 años; Creatinina sérica masculina y femenina: 0,8 mg/dL
• 6 a < 10 años; Creatinina sérica masculina y femenina: 1,0 mg/dL
• 10 a < 13 años; Creatinina sérica masculina y femenina: 1,2 mg/dL
• 13 a < 16 años; Creatinina sérica masculina: 1,5 mg/dL y creatinina sérica femenina: 1,4 mg/dL
• ≥ 16 años; Creatinina sérica masculina: 1,7 mg/dL y creatinina sérica femenina: 1,4 mg/dL

• Función hepática adecuada definida como:

  1. Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
  2. glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) o ALT ≤ 135 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.
• Función cardíaca adecuada Definida como: intervalo QT corregido (QTc) ≤ 480 ms
• Creatinina fosfoquinasa normal (CPK) definida como que no excede el valor máximo:
• Edad: 0 a < 4 años; CPK máximo masculino y femenino: 305 unidades/L
• 4 a < 7 años; CPK máximo masculino y femenino: 230 unidades/L
• 7 a < 10 años; CPK máximo masculino y femenino: 365 unidades/L
• 10 a < 12 años; CPK máximo masculino: 215 uds/L y CPK máximo femenino: 230 uds/L
• 12 a < 14 años; CPK máximo masculino: 330 uds/L y CPK máximo femenino: 295 uds/L
• 14 a < 16 años; CPK máximo masculino: 335 uds/L y CPK máximo femenino: 240 uds/L
• 16 a < 19 años; CPK máximo masculino: 370 uds/L y CPK máximo femenino: 230 uds/L
• ≥ 19 años; CPK máximo masculino: 170 uds/L y CPK máximo femenino: 145 uds/L
• Dispuesto a firmar consentimiento o asentimiento/cuidador principal dispuesto a dar consentimiento

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia
• Dependencia de medicación concomitante, incluidos corticosteroides, fármacos en investigación, agentes anticancerígenos, agentes contra la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después del trasplante
• los sujetos que no pueden tragar una tableta o líquido deben tener una sonda nasogástrica (NG) o gástrica (G) a través de la cual se puede administrar el medicamento
• sujetos que reciben inhibidores o inductores conocidos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• sujetos con infección no controlada
• sujetos que recibieron un trasplante previo de órganos sólidos
• sujetos con tratamiento actual o previo con inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) reductasa (cualquier estatina)