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Sinvastatina com Topotecano e Ciclofosfamida em Tumores Sólidos e do SNC Pediátricos Recidivantes e/ou Refratários (AflacST1402)

1 de abril de 2020 atualizado por: Kelly Goldsmith, Emory University

Um estudo de fase 1 usando sinvastatina em combinação com topotecano e ciclofosfamida em tumores pediátricos sólidos e do SNC recidivantes e/ou refratários

Este é um estudo de Fase I com novos medicamentos experimentais, como a sinvastatina em combinação com topotecano e ciclofosfamida, na esperança de encontrar um medicamento que possa funcionar contra tumores que voltaram ou que não responderam à terapia padrão. Este estudo definirá a toxicidade de altas doses de sinvastatina em combinação com topotecano e ciclofosfamida e avaliará os níveis de colesterol e alterações na via IL6/STAT3 como biomarcadores da resposta do paciente.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A resistência à quimioterapia é uma das principais causas de falha do tratamento em tumores sólidos pediátricos. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) é um fator de transcrição que promove proliferação tumoral, metástase e resistência à quimioterapia. Tumores sólidos pediátricos, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing e tumores do sistema nervoso central (SNC), como glioblastoma e meduloblastoma, apresentam sinalização STAT3 aberrante. No neuroblastoma, a produção da medula óssea de interleucina 6 (IL-6), uma citocina ativadora de STAT3, está associada a mau prognóstico. Assim, STAT3 e seu ligante cognato, IL-6, são alvos terapêuticos racionais em tumores pediátricos sólidos e do SNC. Os inibidores da HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) redutase, ou "estatinas", diminuem o colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) ao inibir a etapa limitante da taxa na biossíntese do colesterol. Verificou-se que as propriedades pleiotrópicas das estatinas não apenas contribuem para reduzir o risco de doenças cardíacas, mas também diminuem a incidência de câncer, levando ao seu uso em ensaios clínicos para tumores sólidos e do SNC em adultos. Foi demonstrado que as estatinas inibem a ativação de STAT3 mediada por IL-6 para prevenir o recrutamento de células pró-inflamatórias para o tecido cardíaco lesionado em pacientes adultos. Portanto, os pesquisadores levantam a hipótese de que o inibidor da HMG-CoA redutase, sinvastatina, aumentará os efeitos da quimioterapia para melhorar a sobrevida de pacientes com tumores sólidos e do SNC pediátricos refratários ou recidivados. Este é um estudo de Fase I de sinvastatina em combinação com topotecano e ciclofosfamida para tumores sólidos refratários e/ou recidivados ou do SNC da infância, no qual os investigadores definirão a toxicidade e avaliarão os níveis de colesterol e as alterações da via IL6/STAT3 como biomarcadores da resposta do paciente.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

13

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

1 ano a 29 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Os indivíduos devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recidiva. Todos os indivíduos com tumores sólidos recidivantes ou refratários são elegíveis, incluindo tumores primários ou metastáticos do SNC. No caso de glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), ou glioma da via óptica, achados de imagem consistentes com esses tumores serão suficientes sem a necessidade de biópsia para verificação histológica.
  • Os indivíduos devem ter mensurável (a presença de pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com o maior diâmetro de pelo menos 20 mm. Com a tomografia computadorizada espiral, as lesões devem ter pelo menos 10 mm.) ou doença avaliável (a presença de pelo menos uma lesão que não pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão. Tais lesões podem ser avaliadas por técnicas de medicina nuclear, técnicas de imunocitoquímica, marcadores tumorais ou outras medidas confiáveis.)
  • O estado de doença atual do sujeito deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida.
  • Karnofsky ≥ 60% para indivíduos > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para indivíduos ≤ 16 anos de idade

  • Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anti-câncer anteriores

    1. Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea anterior).
    2. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
    3. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
    4. Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.
    5. Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo após a última dose de um anticorpo monoclonal.
    6. radioterapia de feixe externo (XRT): Pelo menos 14 dias após XRT local paliativo (pequena porta); 6 semanas devem ter se passado desde o tratamento com doses terapêuticas de I131-meta-iodobenzilguanidina (MIBG); Pelo menos 150 dias devem ter se passado se irradiação total do corpo (TBI) anterior, XRT cranioespinhal ou se ≥ 50% de radiação da pelve; Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da medula óssea (BM).
    7. Infusão de células-tronco sem TBI: Nenhuma evidência de enxerto ativo contra doença do hospedeiro e pelo menos 84 dias devem ter decorrido após o transplante e 42 dias para infusão de células-tronco autólogas após a terapia com I131-MIBG.
    8. Os indivíduos não devem ter recebido nenhuma terapia anterior com sinvastatina.

  • Função adequada da medula óssea definida como:

    1. Para indivíduos com tumores sólidos sem envolvimento conhecido da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 750/mm3, contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 (transfusão independente, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
    2. Indivíduos com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo, desde que atendam às contagens de sangue em a. (podem receber transfusões desde que não sejam refratários a transfusões de hemácias ou plaquetas). Esses indivíduos não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica. Se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os participantes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica.

  • Função Renal Adequada Definida como:

    1. Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) 70ml/min/1,73 m^2 ou
    2. Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:
  • Idade: 1 a < 2 anos; Creatinina sérica masculina e feminina: 0,6 mg/dL
  • 2 a < 6 anos; Creatinina sérica masculina e feminina: 0,8 mg/dL
  • 6 a < 10 anos; Creatinina sérica masculina e feminina: 1,0 mg/dL
  • 10 a < 13 anos; Creatinina sérica masculina e feminina: 1,2 mg/dL
  • 13 a < 16 anos; Creatinina sérica masculina: 1,5 mg/dL e creatinina sérica feminina: 1,4 mg/dL
  • ≥ 16 anos; Creatinina sérica masculina: 1,7 mg/dL e creatinina sérica feminina: 1,4 mg/dL

  • Função hepática adequada definida como:

    1. Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
    2. glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) ou ALT ≤ 135 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.
  • Função Cardíaca Adequada Definida como: intervalo QT corrigido (QTc) ≤ 480 mseg
  • Creatinina fosfoquinase (CPK) normal definida como não excedendo o valor máximo:
  • Idade: 0 a < 4 anos; CPK máximo masculino e feminino: 305 unidades/L
  • 4 a < 7 anos; CPK máximo masculino e feminino: 230 unidades/L
  • 7 a < 10 anos; CPK máximo masculino e feminino: 365 unidades/L
  • 10 a < 12 anos; CPK máximo masculino: 215 unidades/L e CPK máximo feminino: 230 unidades/L
  • 12 a < 14 anos; CPK máximo masculino: 330 unidades/L e CPK máximo feminino: 295 unidades/L
  • 14 a < 16 anos; CPK máximo masculino: 335 unidades/L e CPK máximo feminino: 240 unidades/L
  • 16 a < 19 anos; CPK máximo masculino: 370 unidades/L e CPK máximo feminino: 230 unidades/L
  • ≥ 19 anos; CPK máximo masculino: 170 unidades/L e CPK máximo feminino: 145 unidades/L
  • Disposto a assinar consentimento ou consentimento/cuidador principal disposto a dar consentimento

Critério de exclusão:

  • Gravidez ou amamentação
  • Dependência de medicamentos concomitantes, incluindo corticosteróides, medicamentos em investigação, agentes anticancerígenos, agentes anti-doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) pós-transplante
  • os indivíduos que não conseguem engolir um comprimido ou líquido devem ter um tubo nasogástrico (NG) ou gástrico (G) através do qual o medicamento pode ser administrado
  • indivíduos recebendo inibidores ou indutores conhecidos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
  • indivíduos com infecção descontrolada
  • indivíduos que receberam transplante de órgão sólido prévio
  • indivíduos com tratamento atual ou anterior com inibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) redutase (qualquer estatina)

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: sinvastatina + topotecano/ciclofosfamida
Durante o escalonamento da dose (fase I), será seguido o desenho padrão 3+3.
Medicamento: Sinvastatina
A dose inicial de sinvastatina será de 140 mg/m^2/dose BID por 21 dias para o primeiro grupo. O escalonamento de dose para os grupos subsequentes será de 180 mg/m^2/dose BID, 225 mg/m^2/dose BID e 290 mg/m^2/dose BID. Se a dose máxima tolerada (MTD) tiver sido excedida no primeiro nível de dose, a coorte subsequente de indivíduos será tratada com uma dose de 100 mg/m2/dose BID (nível de dose 0). A sinvastatina será administrada por via oral duas vezes ao dia, com aproximadamente 12 horas de intervalo. A administração de tubo de alimentação (sonda nasogástrica ou tubo de gastrostomia, NÃO um tubo localizado no jejuno) é permitida. Se um sujeito vomitar uma dose de sinvastatina, ela não será repetida.
Outros nomes:
  • zocor
Medicamento: Ciclofosfamida
A dose de ciclofosfamida será fixada em 250 mg/m^2/dose. A ciclofosfamida será administrada por via intravenosa durante 30 minutos uma vez ao dia durante 5 dias a cada 21 dias.
Outros nomes:
  • Cytoxan
  • Neosar
Medicamento: Topotecano
A dose de topotecano será fixada em 0,75 mg/m^2/dose. O topotecano será administrado, após a ciclofosfamida, por via intravenosa durante 30 minutos uma vez por dia durante 5 dias a cada 21 dias.
Outros nomes:
  • Hycamtin
Medicamento: Fator de crescimento mieloide
O fator de crescimento mielóide (G-CSF ou G-CSF peguilado) será iniciado 24-48 horas após a conclusão do topotecano e ciclofosfamida para todos os indivíduos, que seria o dia 6 ou 7. O fator de crescimento mielóide deve continuar até que a contagem absoluta de neutrófilos seja maior que 2.000/mm^3
Outros nomes:
  • Fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF)
  • fator estimulante de colônia de granulócitos peguilados

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose Máxima Tolerada (MTD) de Sinvastatina
Prazo: Primeiro tratamento para toxicidade (até 24 meses)
MTD será a dose máxima na qual menos de um terço dos indivíduos experimentam toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante o Ciclo 1 da terapia.
Primeiro tratamento para toxicidade (até 24 meses)
Número de Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs)
Prazo: Até 24 meses

DLT será definido como qualquer um dos seguintes eventos que são possivelmente, provavelmente ou definitivamente atribuíveis ao medicamento do estudo:

Toxicidade não hematológica limitante da dose: Qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou 4 (excluindo náusea, alanina transaminase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) que retorna à linha de base ou ≤ grau 1 dentro de 7 dias após a interrupção do medicamento do estudo, febre, infecção, hipofosfatemia, hipocalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia ou elevação da creatinina fosfoquinase (CPK) que retorna à linha de base ou ≤ grau 1 dentro de 7 dias após a interrupção do medicamento do estudo), qualquer toxicidade não hematológica de grau 2 que persiste por ≥ 7 dias e é considerada clinicamente significativo ou suficientemente intolerável pelos indivíduos que requer interrupção do tratamento, ou toxicidade hematológica limitante da dose, definida como neutropenia ou trombocitopenia que impede o início do próximo ciclo de terapia dentro de 14 dias da data de início programada.
Até 24 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de participantes com resposta geral ao tumor (taxa de resposta)
Prazo: 24 meses

A resposta é definida como CR (Resposta Completa) ou PR (Resposta Parcial) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (critérios RECIST). As possíveis avaliações incluem: CR: Desaparecimento de todas as lesões-alvo. PR: Redução de pelo menos 30% no tamanho das lesões-alvo.

Taxa de resposta (%) = (número de pacientes com CR+PR/número de pacientes)*100
24 meses
Alteração no nível de colesterol total
Prazo: Linha de base, 24 meses
Alteração no nível sérico de colesterol total após o tratamento com sinvastatina. Uma diminuição da linha de base até o final do tratamento, um valor negativo, indica uma melhora.
Linha de base, 24 meses
Alteração no nível sérico de interleucina-6 (IL-6)
Prazo: Linha de base, 24 meses
Alteração no nível sérico de interleucina-6 (IL-6) após tratamento com sinvastatina. Os níveis séricos de IL-6 serão dosados ​​por meio de ensaio imunoenzimático (ELISA). Níveis mais altos são normalmente interpretados como piora da condição.
Linha de base, 24 meses
Alteração no receptor solúvel de interleucina 6 (sIL-6R)
Prazo: Linha de base, 24 meses
Alteração no nível sérico de interleucina-6 (IL-6) após tratamento com sinvastatina. Os níveis séricos de sIL-6r serão dosados ​​por ensaio imunoenzimático (ELISA). Níveis mais altos são normalmente interpretados como piora da condição.
Linha de base, 24 meses
Alteração na expressão do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT-3)
Prazo: Linha de base, 24 meses
Alteração na expressão de STAT-3 após tratamento com sinvastatina. STAT-3 será medido usando citometria de fluxo fosfoespecífica, ou fosfofluxo.
Linha de base, 24 meses
Alteração na expressão de fosfo-STAT3
Prazo: Linha de base, 24 meses
Alteração na expressão de fosfo-STAT3 após tratamento com sinvastatina. A expressão de Phospho-STAT3 será medida usando citometria de fluxo específica para fosfo, ou fluxo de fosfo.
Linha de base, 24 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Emory University

Colaboradores

Children's Healthcare of Atlanta

Investigadores

  • Investigador principal: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de fevereiro de 2015

Conclusão Primária (Real)

22 de setembro de 2019

Conclusão do estudo (Real)

22 de setembro de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

24 de fevereiro de 2015

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

11 de março de 2015

Primeira postagem (Estimativa)

18 de março de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

3 de abril de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

1 de abril de 2020

Última verificação

1 de abril de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IRB00078790

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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