Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Симвастатин с топотеканом и циклофосфамидом при рецидивирующих и/или рефрактерных педиатрических солидных опухолях и опухолях ЦНС (AflacST1402)

1 апреля 2020 г. обновлено: Kelly Goldsmith, Emory University

Исследование фазы 1 с использованием симвастатина в комбинации с топотеканом и циклофосфамидом при рецидивирующих и/или рефрактерных педиатрических солидных опухолях и опухолях ЦНС

Это испытание фазы I с новыми экспериментальными препаратами, такими как симвастатин в сочетании с топотеканом и циклофосфамидом, в надежде найти лекарство, которое может работать против опухолей, которые вернулись или не ответили на стандартную терапию. В этом исследовании будет определена токсичность высоких доз симвастатина в комбинации с топотеканом и циклофосфамидом, а также оценены уровни холестерина и изменения пути IL6/STAT3 в качестве биомаркеров ответа пациента.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Резистентность к химиотерапии является основной причиной неэффективности лечения солидных опухолей у детей. STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3) представляет собой фактор транскрипции, который способствует пролиферации опухоли, метастазированию и резистентности к химиотерапии. Солидные опухоли у детей, такие как нейробластома, рабдомиосаркома, остеосаркома, саркома Юинга, и опухоли центральной нервной системы (ЦНС), такие как глиобластома и медуллобластома, имеют аберрантную передачу сигналов STAT3. При нейробластоме продукция костным мозгом интерлейкина 6 (ИЛ-6), цитокина, активирующего STAT3, связана с плохим прогнозом. Таким образом, STAT3 и его родственный лиганд, IL-6, являются рациональными терапевтическими мишенями при педиатрических солидных опухолях и опухолях ЦНС. Ингибиторы ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) редуктазы, или «статины», снижают уровень холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) путем ингибирования ограничивающей скорость стадии биосинтеза холестерина. Было обнаружено, что плейотропные свойства статинов не только способствуют снижению риска сердечных заболеваний, но и снижают заболеваемость раком, что привело к их использованию в клинических испытаниях при солидных опухолях и опухолях ЦНС у взрослых. Было показано, что статины ингибируют активацию STAT3, опосредованную IL-6, чтобы предотвратить привлечение провоспалительных клеток к поврежденной ткани сердца у взрослых пациентов. Таким образом, исследователи предполагают, что ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатин, будет усиливать эффекты химиотерапии для улучшения выживаемости пациентов с рефрактерными или рецидивирующими солидными опухолями и опухолями ЦНС у детей. Это исследование фазы I симвастатина в комбинации с топотеканом и циклофосфамидом при рефрактерных и/или рецидивирующих солидных опухолях или опухолях ЦНС у детей, в котором исследователи определят токсичность и оценят уровни холестерина и изменения пути IL6/STAT3 в качестве биомаркеров ответа пациента.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

13

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 1 год до 29 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Субъекты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве. Все субъекты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями имеют право на участие, включая первичные или метастатические опухоли ЦНС. В случае диффузной внутренней глиомы моста (DIPG) или глиомы зрительного пути результатов визуализации, соответствующих этим опухолям, будет достаточно без необходимости биопсии для гистологической проверки.
  • Субъекты должны иметь либо поддающиеся измерению (наличие по крайней мере одного поражения, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении с самым длинным диаметром не менее 20 мм. При спиральной КТ поражения должны быть не менее 10 мм) или поддающееся оценке заболевание (наличие хотя бы одного поражения, которое невозможно точно измерить хотя бы в одном измерении. Такие поражения можно оценить методами ядерной медицины, методами иммуноцитохимии, онкомаркерами или другими надежными методами.)
  • Текущее болезненное состояние субъекта должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии.
  • Карновский ≥ 60% для субъектов старше 16 лет и Лански ≥ 50 для субъектов ≤ 16 лет

  • Субъекты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.

    1. Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
    2. Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
    3. Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
    4. Иммунотерапия: не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины.
    5. Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полураспада антител после последней дозы моноклонального антитела.
    6. дистанционная лучевая терапия (XRT): не менее 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт); должно пройти 6 недель после лечения терапевтическими дозами I131-мета-иодобензилгуанидина (МИБГ); Должно пройти не менее 150 дней, если предшествующее облучение всего тела (ЧМТ), краниоспинальная XRT или если облучение таза ≥ 50%; В случае другого существенного облучения костного мозга (BM) должно пройти не менее 42 дней.
    7. Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина», и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации и 42 дня для инфузии аутологичных стволовых клеток после терапии I131-MIBG.
    8. Субъекты не должны получать какую-либо предшествующую терапию симвастатином.

  • Адекватная функция костного мозга определяется как:

    1. Для субъектов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга: периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 750/мм3, количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
    2. Субъекты с известным метастатическим заболеванием костного мозга будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови, указанным в a. (могут получить переливание при условии, что они не известны как рефрактерные к переливанию эритроцитов или тромбоцитов). Эти субъекты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности. Если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие включенные в исследование субъекты должны пройти оценку на гематологическую токсичность.

  • Адекватная функция почек определяется как:

    1. Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) 70 мл/мин/1,73 м^2 или
    2. Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:
  • Возраст: от 1 до < 2 лет; Креатинин сыворотки мужчин и женщин: 0,6 мг/дл
  • от 2 до < 6 лет; Креатинин сыворотки мужчин и женщин: 0,8 мг/дл
  • от 6 до < 10 лет; Креатинин сыворотки мужчин и женщин: 1,0 мг/дл
  • от 10 до < 13 лет; Креатинин сыворотки мужчин и женщин: 1,2 мг/дл
  • от 13 до < 16 лет; Креатинин сыворотки мужчин: 1,5 мг/дл и креатинин сыворотки женщин: 1,4 мг/дл
  • ≥ 16 лет; Креатинин сыворотки у мужчин: 1,7 мг/дл и креатинин сыворотки у женщин: 1,4 мг/дл

  • Адекватная функция печени определяется как:

    1. Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
    2. глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки (SGPT) или АЛТ ≤ 135 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
  • Адекватная функция сердца определяется как: скорректированный интервал QT (QTc) ≤ 480 мс
  • Нормальная креатининфосфокиназа (КФК), определяемая как не превышающая максимальное значение:
  • Возраст: от 0 до < 4 лет; Максимальный КФК для мужчин и женщин: 305 единиц/л
  • от 4 до < 7 лет; Максимальный КФК для мужчин и женщин: 230 единиц/л
  • от 7 до < 10 лет; Максимальный КФК для мужчин и женщин: 365 единиц/л
  • от 10 до < 12 лет; Максимальный уровень КФК у мужчин: 215 единиц/л, максимальный уровень КФК у женщин: 230 единиц/л.
  • от 12 до < 14 лет; Максимальный уровень КФК у мужчин: 330 единиц/л, максимальный уровень КФК у женщин: 295 единиц/л.
  • от 14 до < 16 лет; Максимальный уровень КФК у мужчин: 335 единиц/л, максимальный уровень КФК у женщин: 240 единиц/л.
  • от 16 до < 19 лет; Максимальный уровень КФК у мужчин: 370 единиц/л, максимальный уровень КФК у женщин: 230 единиц/л.
  • ≥ 19 лет; Максимальный уровень КФК у мужчин: 170 единиц/л, максимальный уровень КФК у женщин: 145 единиц/л.
  • Готов подписать согласие или согласие/основной опекун готов дать согласие

Критерий исключения:

  • Беременность или кормление грудью
  • Сопутствующая лекарственная зависимость, включая кортикостероиды, исследуемые препараты, противораковые средства, средства против реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после трансплантации
  • субъекты, которые не могут проглотить таблетку или жидкость, должны иметь назогастральный (NG) или желудочный (G) зонд, через который можно вводить лекарство
  • субъекты, получающие известные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4)
  • субъекты с неконтролируемой инфекцией
  • субъекты, ранее перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов
  • субъекты с текущим или предыдущим лечением ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) (любой статин)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: симвастатин + топотекан/циклофосфамид
Во время повышения дозы (фаза I) будет применяться стандартная схема 3+3.
Лекарство: Симвастатин
Начальная доза симвастатина будет составлять 140 мг/м^2/дозу два раза в день в течение 21 дня для первой группы. Увеличение дозы для последующих групп будет составлять 180 мг/м^2/доза два раза в день, 225 мг/м^2/доза два раза в день и 290 мг/м^2/доза два раза в день. Если максимально переносимая доза (MTD) была превышена на первом уровне дозы, то последующую группу субъектов будут лечить дозой 100 мг/м2/доза BID (уровень дозы 0). Симвастатин будет вводиться перорально два раза в день с интервалом примерно 12 часов. Допускается введение зонда для кормления (назогастрального зонда или гастростомического зонда, НЕ локализованного зонда в тощей кишке). Если субъект вырвет дозу симвастатина, она не будет повторяться.
Другие имена:
  • зокор
Лекарство: Циклофосфамид
Доза циклофосфамида будет установлена ​​на уровне 250 мг/м^2/дозу. Циклофосфамид будет вводиться внутривенно в течение 30 минут один раз в день в течение 5 дней каждые 21 день.
Другие имена:
  • Цитоксан
  • Неосар
Лекарство: Топотекан
Доза топотекана будет установлена ​​на уровне 0,75 мг/м^2/дозу. Топотекан будет вводиться после циклофосфамида внутривенно в течение 30 минут один раз в день в течение 5 дней каждые 21 день.
Другие имена:
  • Гикамтин
Лекарство: Миелоидный фактор роста
Миелоидный фактор роста (G-CSF или пегилированный G-CSF) будет начат через 24-48 часов после завершения лечения топотеканом и циклофосфамидом для всех субъектов, то есть на 6 или 7 день. Миелоидный фактор роста должен продолжаться до тех пор, пока не будет достигнуто абсолютное количество нейтрофилов. более 2000/мм^3
Другие имена:
  • Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)
  • пегилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD) симвастатина
Временное ограничение: Первая обработка до токсикоза (до 24 месяцев)
MTD будет максимальной дозой, при которой менее одной трети субъектов испытывают дозолимитирующую токсичность (DLT) во время цикла 1 терапии.
Первая обработка до токсикоза (до 24 месяцев)
Количество дозолимитирующих токсических эффектов (DLT)
Временное ограничение: До 24 месяцев

DLT будет определяться как любое из следующих событий, которые возможно, вероятно или определенно связаны с исследуемым препаратом:

Негематологическая ограничивающая дозу токсичность: любая негематологическая токсичность 3 или 4 степени (за исключением тошноты, активности аланинтрансаминазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), которая возвращается к исходному уровню или ≤ степени 1 в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого препарата, лихорадка, инфекция, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия или повышение уровня креатининфосфокиназы (КФК), которое возвращается к исходному уровню или ≤ степени 1 в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого препарата), любая негематологическая токсичность степени 2, которая сохраняется в течение ≥ 7 дней и считается достаточно значимое с медицинской точки зрения или достаточно непереносимое субъектами, что требует прерывания лечения, или гематологическая дозолимитирующая токсичность, определяемая как нейтропения или тромбоцитопения, которая препятствует началу следующего цикла терапии в течение 14 дней от запланированной даты начала.
До 24 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент участников с общим ответом опухоли (показатель ответа)
Временное ограничение: 24 месяца

Ответ определяется как CR (полный ответ) или PR (частичный ответ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидной опухоли (критерии RECIST). Возможные оценки включают: CR: Исчезновение всех поражений-мишеней. PR: по крайней мере 30% уменьшение размера поражений-мишеней.

Частота ответов (%) = (количество пациентов с CR+PR/количество пациентов)*100
24 месяца
Изменение общего уровня холестерина
Временное ограничение: Исходный уровень, 24 месяца
Изменение уровня общего холестерина в сыворотке после лечения симвастатином. Снижение от исходного уровня до конца лечения, отрицательное значение, указывает на улучшение.
Исходный уровень, 24 месяца
Изменение уровня сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6)
Временное ограничение: Исходный уровень, 24 месяца
Изменение уровня сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) после лечения симвастатином. Уровни IL-6 в сыворотке будут определять с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Более высокие уровни обычно интерпретируются как ухудшение состояния.
Исходный уровень, 24 месяца
Изменение растворимого рецептора интерлейкина 6 (sIL-6R)
Временное ограничение: Исходный уровень, 24 месяца
Изменение уровня сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) после лечения симвастатином. Уровни sIL-6r в сыворотке будут определять с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Более высокие уровни обычно интерпретируются как ухудшение состояния.
Исходный уровень, 24 месяца
Изменение преобразователя сигнала и экспрессии активатора транскрипции 3 (STAT-3)
Временное ограничение: Исходный уровень, 24 месяца
Изменение экспрессии STAT-3 после лечения симвастатином. STAT-3 будет измеряться с использованием фосфоспецифической проточной цитометрии или фосфопотока.
Исходный уровень, 24 месяца
Изменение экспрессии фосфо-STAT3
Временное ограничение: Исходный уровень, 24 месяца
Изменение экспрессии фосфо-STAT3 после лечения симвастатином. Экспрессию Phospho-STAT3 будут измерять с помощью фосфоспецифической проточной цитометрии или фосфо-потока.
Исходный уровень, 24 месяца

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Emory University

Соавторы

Children's Healthcare of Atlanta

Следователи

  • Главный следователь: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 февраля 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

22 сентября 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

22 сентября 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

24 февраля 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 марта 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

18 марта 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

3 апреля 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 апреля 2020 г.

Последняя проверка

1 апреля 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRB00078790

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Карцинома почек

Клинические исследования Симвастатин

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Brazil

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться