Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Symwastatyna z topotekanem i cyklofosfamidem w leczeniu nawrotowych i/lub opornych na leczenie guzów litych i ośrodkowego układu nerwowego u dzieci (AflacST1402)

1 kwietnia 2020 zaktualizowane przez: Kelly Goldsmith, Emory University

Badanie fazy 1 z zastosowaniem symwastatyny w skojarzeniu z topotekanem i cyklofosfamidem w leczeniu nawracających i/lub opornych na leczenie guzów litych i ośrodkowego układu nerwowego u dzieci

Jest to badanie fazy I z nowymi lekami eksperymentalnymi, takimi jak symwastatyna w połączeniu z topotekanem i cyklofosfamidem, w nadziei na znalezienie leku, który może działać przeciwko nowotworom, które powróciły lub które nie reagują na standardowe leczenie. Badanie to określi toksyczność dużych dawek symwastatyny w połączeniu z topotekanem i cyklofosfamidem oraz oceni poziom cholesterolu i zmiany szlaku IL6/STAT3 jako biomarkery odpowiedzi pacjenta.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Oporność na chemioterapię jest główną przyczyną niepowodzeń leczenia guzów litych u dzieci. STAT3 (przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który promuje proliferację guza, przerzuty i oporność na chemioterapię. Pediatryczne guzy lite, takie jak nerwiak niedojrzały, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, kostniakomięsak, mięsak Ewinga i guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak glejak i rdzeniak, mają nieprawidłową sygnalizację STAT3. W przypadku nerwiaka niedojrzałego wytwarzanie przez szpik kostny interleukiny 6 (IL-6), cytokiny aktywującej STAT3, wiąże się ze złym rokowaniem. Zatem STAT3 i jego pokrewny ligand, IL-6, są racjonalnymi celami terapeutycznymi w pediatrycznych guzach litych i OUN. Inhibitory reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) lub „statyny” obniżają poziom cholesterolu LDL (lipoprotein o małej gęstości) poprzez hamowanie etapu ograniczającego szybkość biosyntezy cholesterolu. Stwierdzono, że plejotropowe właściwości statyn nie tylko przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka chorób serca, ale także zmniejszają częstość występowania raka, co prowadzi do ich zastosowania w badaniach klinicznych w leczeniu dorosłych guzów litych i OUN. Wykazano, że statyny hamują aktywację STAT3, w której pośredniczy IL-6, aby zapobiec rekrutacji komórek prozapalnych do uszkodzonej tkanki serca u dorosłych pacjentów. Dlatego badacze postawili hipotezę, że inhibitor reduktazy HMG-CoA, symwastatyna, zwiększy efekty chemioterapii, aby poprawić przeżycie pacjentów z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi u dzieci i ośrodkowego układu nerwowego. Jest to badanie fazy I symwastatyny w skojarzeniu z topotekanem i cyklofosfamidem w leczeniu opornych na leczenie i/lub nawrotów guzów litych lub OUN wieku dziecięcego, w którym badacze określą toksyczność i ocenią poziom cholesterolu oraz zmiany szlaku IL6/STAT3 jako biomarkery odpowiedzi pacjenta.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

13

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

1 rok do 29 lat (Dziecko, Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości przy pierwotnej diagnozie lub nawrocie. Kwalifikują się wszyscy pacjenci z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym pierwotnymi lub przerzutowymi guzami OUN. W przypadku rozlanego wewnętrznego glejaka mostu (DIPG) lub glejaka szlaku wzrokowego, wyniki badań obrazowych zgodne z tymi guzami wystarczą bez konieczności wykonywania biopsji w celu weryfikacji histologicznej.
  • Pacjenci muszą mieć mierzalne (obecność co najmniej jednej zmiany, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze o najdłuższej średnicy co najmniej 20 mm. W przypadku spiralnej tomografii komputerowej zmiany muszą mieć co najmniej 10 mm.) lub możliwa do oceny choroba (obecność co najmniej jednej zmiany, której nie można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze. Takie zmiany można ocenić za pomocą technik medycyny nuklearnej, technik immunocytochemicznych, markerów nowotworowych lub innych wiarygodnych środków).
  • Obecny stan chorobowy podmiotu musi być stanem, dla którego nie ma znanej terapii leczniczej.
  • Karnofsky'ego ≥ 60% dla osób w wieku > 16 lat i Lansky'ego ≥ 50 dla osób w wieku ≤ 16 lat

  • Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych

    1. Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
    2. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Pegfilgrastim) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
    3. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
    4. Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu każdego rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe.
    5. Przeciwciała monoklonalne: co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała po ostatniej dawce przeciwciała monoklonalnego.
    6. radioterapia wiązkami zewnętrznymi (XRT): co najmniej 14 dni po miejscowym paliatywnym XRT (mały port); od leczenia terapeutycznymi dawkami I131-meta-jodobenzyloguanidyny (MIBG) musiało upłynąć 6 tygodni; Musi upłynąć co najmniej 150 dni, jeśli wcześniej napromieniano całe ciało (TBI), czaszkowo-rdzeniowy XRT lub jeśli ≥ 50% napromieniowano miednicę; Musi upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie szpiku kostnego (BM).
    7. Infuzja komórek macierzystych bez TBI: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i co najmniej 84 dni po przeszczepie i 42 dni w przypadku infuzji autologicznych komórek macierzystych po terapii I131-MIBG.
    8. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni symwastatyną.

  • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

    1. Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 750/mm3, liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 (niezależne od transfuzji, definiowane jako nieotrzymujące transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem)
    2. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi w a. (mogą otrzymywać transfuzje pod warunkiem, że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi). Osobników tych nie będzie można ocenić pod kątem toksyczności hematologicznej. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej ograniczającej dawkę, wszyscy kolejni włączeni pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej.

  • Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

    1. Klirens kreatyniny lub radioizotopowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) 70 ml/min/1,73 m^2 lub
    2. Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:
  • Wiek: od 1 do < 2 lat; Stężenie kreatyniny w surowicy mężczyzn i kobiet: 0,6 mg/dl
  • od 2 do < 6 lat; Stężenie kreatyniny w surowicy mężczyzn i kobiet: 0,8 mg/dl
  • od 6 do < 10 lat; Stężenie kreatyniny w surowicy mężczyzn i kobiet: 1,0 mg/dl
  • od 10 do < 13 lat; Stężenie kreatyniny w surowicy mężczyzn i kobiet: 1,2 mg/dl
  • od 13 do < 16 lat; Kreatynina w surowicy mężczyzn: 1,5 mg/dl i kreatynina w surowicy kobiet: 1,4 mg/dl
  • ≥ 16 lat; Kreatynina w surowicy mężczyzn: 1,7 mg/dl i kreatynina w surowicy kobiet: 1,4 mg/dl

  • Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

    1. Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
    2. aktywność transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy lub ALT ≤ 135 j./l. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L.
  • Odpowiednia czynność serca Zdefiniowana jako: skorygowany odstęp QT (QTc) ≤ 480 ms
  • Normalna fosfokinaza kreatyniny (CPK) zdefiniowana jako nieprzekraczająca wartości maksymalnej:
  • Wiek: od 0 do < 4 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn i kobiet: 305 jednostek/l
  • od 4 do < 7 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn i kobiet: 230 jednostek/l
  • 7 do < 10 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn i kobiet: 365 jednostek/L
  • od 10 do < 12 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn: 215 jednostek/l i maksymalny CPK dla kobiet: 230 jednostek/l
  • od 12 do < 14 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn: 330 jednostek/l i maksymalny CPK dla kobiet: 295 jednostek/l
  • od 14 do < 16 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn: 335 jednostek/l i maksymalny CPK dla kobiet: 240 jednostek/l
  • od 16 do < 19 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn: 370 jednostek/l i maksymalny CPK dla kobiet: 230 jednostek/l
  • ≥ 19 lat; Maksymalny CPK dla mężczyzn: 170 jednostek/l i maksymalny CPK dla kobiet: 145 jednostek/l
  • Chętny do podpisania zgody lub zgody/główny opiekun chętny do wyrażenia zgody

Kryteria wyłączenia:

  • Ciąża lub karmienie piersią
  • Jednoczesne uzależnienie od leków, w tym kortykosteroidów, leków eksperymentalnych, leków przeciwnowotworowych, leków przeciw chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) po przeszczepie
  • osoby, które nie są w stanie połknąć tabletki lub płynu, muszą mieć sondę nosowo-żołądkową (NG) lub żołądkową (G), przez którą można podawać lek
  • osoby otrzymujące znane inhibitory lub induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
  • osób z niekontrolowaną infekcją
  • pacjentów, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządów miąższowych
  • osoby aktualnie lub w przeszłości leczone inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA) (dowolną statyną)

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: symwastatyna + topotekan/cyklofosfamid
Podczas zwiększania dawki (faza I) zostanie zastosowany standardowy schemat 3+3.
Lek: Symwastatyna
Dawka początkowa symwastatyny będzie wynosić 140 mg/m2/dawkę BID przez 21 dni dla pierwszej grupy. Zwiększenie dawki dla kolejnych grup będzie wynosić 180 mg/m^2/dawkę BID, 225 mg/m^2/dawkę BID i 290 mg/m^2/dawkę BID. Jeśli maksymalna tolerowana dawka (MTD) została przekroczona przy pierwszym poziomie dawki, to kolejna kohorta pacjentów będzie leczona dawką 100 mg/m2/dawkę BID (poziom dawki 0). Symwastatyna będzie podawana doustnie dwa razy dziennie, w odstępie około 12 godzin. Dozwolone jest podawanie przez sondę do karmienia (sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną, NIE sondę zlokalizowaną w jelicie czczym). Jeśli pacjent zwymiotuje dawkę symwastatyny, nie zostanie ona powtórzona.
Inne nazwy:
  • Zokor
Lek: Cyklofosfamid
Dawka cyklofosfamidu zostanie ustalona na 250 mg/m^2/dawkę. Cyklofosfamid będzie podawany dożylnie przez 30 minut raz dziennie przez 5 dni co 21 dni.
Inne nazwy:
  • Cytoksan
  • Neosar
Lek: Topotekan
Dawka topotekanu zostanie ustalona na poziomie 0,75 mg/m^2/dawkę. Topotekan będzie podawany po cyklofosfamidzie dożylnie przez 30 minut raz dziennie przez 5 dni co 21 dni.
Inne nazwy:
  • Hycamtin
Lek: Mieloidowy czynnik wzrostu
Mieloidalny czynnik wzrostu (G-CSF lub pegylowany G-CSF) zostanie podany 24-48 godzin po zakończeniu podawania topotekanu i cyklofosfamidu u wszystkich pacjentów, czyli w dniu 6 lub 7. Mieloidalny czynnik wzrostu należy kontynuować aż do osiągnięcia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych większa niż 2000/mm^3
Inne nazwy:
  • Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)
  • pegylowany czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) symwastatyny
Ramy czasowe: Pierwsze leczenie toksyczności (do 24 miesięcy)
MTD będzie maksymalną dawką, przy której mniej niż jedna trzecia pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) podczas cyklu 1 terapii.
Pierwsze leczenie toksyczności (do 24 miesięcy)
Liczba toksyczności ograniczających dawkę (DLT)
Ramy czasowe: Do 24 miesięcy

DLT będzie definiowane jako dowolne z poniższych zdarzeń, które prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie można przypisać badanemu lekowi:

Toksyczność niehematologiczna ograniczająca dawkę: jakakolwiek toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4. (z wyłączeniem nudności, aktywności aminotransferaz alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST), która powraca do wartości wyjściowych lub ≤ stopnia 1. w ciągu 7 dni od przerwania leczenia badanym lekiem, gorączka, infekcja, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia lub zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyniny (CPK), które powraca do wartości wyjściowych lub ≤ stopnia 1. w ciągu 7 dni od przerwania podawania badanego leku), jakakolwiek niehematologiczna toksyczność stopnia 2. utrzymująca się przez ≥ 7 dni i uważana za na tyle istotne z medycznego punktu widzenia lub na tyle nie do zniesienia przez pacjentów, że wymaga przerwania leczenia, lub hematologiczna toksyczność ograniczająca dawkę, definiowana jako neutropenia lub trombocytopenia, która uniemożliwia rozpoczęcie kolejnego cyklu terapii w ciągu 14 dni od zaplanowanej daty rozpoczęcia.
Do 24 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Odsetek uczestników z ogólną odpowiedzią guza (odsetek odpowiedzi)
Ramy czasowe: 24 miesiące

Odpowiedź jest definiowana jako CR (całkowita odpowiedź) lub PR (częściowa odpowiedź) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzie litym (kryteria RECIST). Możliwe oceny obejmują: CR: Zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. PR: Co najmniej 30% zmniejszenie rozmiaru docelowych zmian.

Wskaźnik odpowiedzi (%) = (liczba pacjentów z CR+PR/liczba pacjentów)*100
24 miesiące
Zmiana całkowitego poziomu cholesterolu
Ramy czasowe: Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy po leczeniu symwastatyną. Spadek od wartości początkowej do końca leczenia, wartość ujemna, wskazuje na poprawę.
Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana poziomu interleukiny-6 (IL-6) w surowicy
Ramy czasowe: Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana poziomu interleukiny-6 (IL-6) w surowicy po leczeniu symwastatyną. Poziomy IL-6 w surowicy będą oznaczane przy użyciu testu immunoenzymatycznego (ELISA). Wyższe poziomy są zazwyczaj interpretowane jako pogorszenie stanu.
Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana rozpuszczalnego receptora interleukiny 6 (sIL-6R)
Ramy czasowe: Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana poziomu interleukiny-6 (IL-6) w surowicy po leczeniu symwastatyną. Poziomy sIL-6r w surowicy będą oznaczane przy użyciu testu immunoenzymatycznego (ELISA). Wyższe poziomy są zazwyczaj interpretowane jako pogorszenie stanu.
Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana w przetworniku sygnału i aktywatorze ekspresji transkrypcji 3 (STAT-3).
Ramy czasowe: Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana ekspresji STAT-3 po leczeniu symwastatyną. STAT-3 będzie mierzony przy użyciu fosfospecyficznej cytometrii przepływowej lub fosfo-przepływu.
Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana ekspresji fosfo-STAT3
Ramy czasowe: Wartość bazowa, 24 miesiące
Zmiana ekspresji fosfo-STAT3 po leczeniu symwastatyną. Ekspresja fosfo-STAT3 będzie mierzona przy użyciu cytometrii przepływowej specyficznej dla fosforu lub fosfo-flow.
Wartość bazowa, 24 miesiące

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Emory University

Współpracownicy

Children's Healthcare of Atlanta

Śledczy

  • Główny śledczy: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 lutego 2015

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

22 września 2019

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

22 września 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

24 lutego 2015

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

11 marca 2015

Pierwszy wysłany (Oszacować)

18 marca 2015

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

3 kwietnia 2020

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

1 kwietnia 2020

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2020

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • IRB00078790

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Rak nerkowokomórkowy

Badania kliniczne na Symwastatyna

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Cameroon

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj