Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Simvastatin s topotekanem a cyklofosfamidem u recidivujících a/nebo refrakterních dětských pevných nádorů a nádorů CNS (AflacST1402)

1. dubna 2020 aktualizováno: Kelly Goldsmith, Emory University

Studie fáze 1 s použitím simvastatinu v kombinaci s topotekanem a cyklofosfamidem u recidivujících a/nebo refrakterních dětských pevných nádorů a nádorů CNS

Toto je fáze I studie s novými experimentálními léky, jako je simvastatin v kombinaci s topotekanem a cyklofosfamidem v naději, že se najde lék, který by mohl působit proti nádorům, které se vrátily nebo které nereagovaly na standardní léčbu. Tato studie bude definovat toxicitu vysoké dávky simvastatinu v kombinaci s topotekanem a cyklofosfamidem a vyhodnotit hladiny cholesterolu a změny dráhy IL6/STAT3 jako biomarkery odpovědi pacienta.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Rezistence na chemoterapii je hlavní příčinou selhání léčby u pediatrických solidních nádorů. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transscription 3) je transkripční faktor, který podporuje proliferaci nádoru, metastázy a rezistenci vůči chemoterapii. Pediatrické solidní nádory, jako je neuroblastom, rhabdomyosarkom, osteosarkom, Ewingův sarkom, a nádory centrálního nervového systému (CNS), jako je glioblastom a meduloblastom, mají aberantní STAT3 signalizaci. U neuroblastomu je produkce interleukinu 6 (IL-6), cytokinu aktivujícího STAT3, v kostní dřeni spojena se špatnou prognózou. STAT3 a jeho příbuzný ligand, IL-6, jsou tedy racionálními terapeutickými cíli u pediatrických solidních nádorů a nádorů CNS. Inhibitory reduktázy HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A) neboli "statiny" snižují cholesterol LDL (lipoprotein s nízkou hustotou) inhibicí kroku omezujícího rychlost v biosyntéze cholesterolu. Bylo zjištěno, že pleiotropní vlastnosti statinů nejen přispívají ke snížení rizika srdečních onemocnění, ale také snižují výskyt rakoviny, což vede k jejich použití v klinických studiích u dospělých solidních nádorů a nádorů CNS. Bylo ukázáno, že statiny inhibují aktivaci STAT3 zprostředkovanou IL-6, aby zabránily náboru prozánětlivých buněk do poraněné srdeční tkáně u dospělých pacientů. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že inhibitor HMG-CoA reduktázy, simvastatin, zesílí účinky chemoterapie za účelem zlepšení přežití pacientů s refrakterními nebo recidivujícími pediatrickými solidními nádory a nádory CNS. Toto je studie fáze I se simvastatinem v kombinaci s topotekanem a cyklofosfamidem pro refrakterní a/nebo relabující solidní nádory nebo nádory CNS v dětství, ve které výzkumníci definují toxicitu a vyhodnotí hladiny cholesterolu a změny dráhy IL6/STAT3 jako biomarkery odpovědi pacienta.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

13

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

1 rok až 29 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Subjekty musely mít histologické ověření malignity při původní diagnóze nebo relapsu. Všichni jedinci s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory jsou způsobilí, včetně primárních nebo metastatických nádorů CNS. V případě difuzního intrinsického pontinního gliomu (DIPG) nebo gliomu optické dráhy postačí zobrazovací nález odpovídající těmto nádorům bez nutnosti biopsie pro histologické ověření.
  • Subjekty musí mít buď měřitelné (přítomnost alespoň jedné léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru s nejdelším průměrem alespoň 20 mm. U spirálního CT vyšetření musí být léze alespoň 10 mm.) nebo hodnotitelné onemocnění (přítomnost alespoň jedné léze, kterou nelze přesně změřit alespoň v jednom rozměru. Takové léze lze hodnotit technikami nukleární medicíny, imunocytochemickými technikami, nádorovými markery nebo jinými spolehlivými opatřeními.)
  • Aktuální chorobný stav subjektu musí být takový, pro který není známá kurativní terapie.
  • Karnofsky ≥ 60 % pro subjekty ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 pro subjekty ve věku ≤ 16 let

  • Subjekty se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné chemoterapie

    1. Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím podávána nitrosomočovina).
    2. Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
    3. Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
    4. Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny.
    5. Monoklonální protilátky: Minimálně 3 poločasy rozpadu protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky.
    6. zevní radiační terapie (XRT): Nejméně 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port); Od léčby terapeutickými dávkami I131-meta-jodbenzylguanidinu (MIBG) musí uplynout 6 týdnů; Musí uplynout alespoň 150 dní, pokud předcházelo celkové ozáření těla (TBI), kraniospinální XRT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) musí uplynout alespoň 42 dní.
    7. Infuze kmenových buněk bez TBI: Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po léčbě I131-MIBG muselo uplynout alespoň 84 dní po transplantaci a 42 dní pro infuzi autologních kmenových buněk.
    8. Subjekty nesměly podstoupit žádnou předchozí terapii simvastatinem.

  • Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná jako:

    1. Pro subjekty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/mm3, Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nedostávající transfuze krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
    2. Subjekty se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilé pro studii za předpokladu, že splňují krevní obraz v a. (mohou dostávat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou odolné vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček). Tyto subjekty nebudou hodnotitelné z hlediska hematologické toxicity. Pokud je pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být u všech dalších zařazených subjektů možné vyhodnotit hematologickou toxicitu.

  • Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

    1. Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) 70 ml/min/1,73 m^2 popř.
    2. Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:
  • Věk: 1 až < 2 roky; Mužský a ženský sérový kreatinin: 0,6 mg/dl
  • 2 až < 6 let; Mužský a ženský sérový kreatinin: 0,8 mg/dl
  • 6 až < 10 let; Mužský a ženský sérový kreatinin: 1,0 mg/dl
  • 10 až < 13 let; Mužský a ženský sérový kreatinin: 1,2 mg/dl
  • 13 až < 16 let; Mužský sérový kreatinin: 1,5 mg/dl a ženský sérový kreatinin: 1,4 mg/dl
  • ≥ 16 let; Mužský sérový kreatinin: 1,7 mg/dl a ženský sérový kreatinin: 1,4 mg/dl

  • Přiměřená funkce jater definovaná jako:

    1. Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
    2. sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) nebo ALT ≤ 135 U/l. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.
  • Adekvátní srdeční funkce Definováno jako: korigovaný QT interval (QTc) ≤ 480 ms
  • Normální kreatininfosfokináza (CPK) definovaná jako nepřekračující maximální hodnotu:
  • Věk: 0 až < 4 roky; Maximální CPK pro muže a ženy: 305 jednotek/l
  • 4 až < 7 let; Maximální CPK pro muže a ženy: 230 jednotek/l
  • 7 až < 10 let; Maximální CPK pro muže a ženy: 365 jednotek/l
  • 10 až < 12 let; Maximální CPK pro muže: 215 jednotek/l a maximální CPK pro ženy: 230 jednotek/l
  • 12 až < 14 let; Maximální CPK pro muže: 330 jednotek/l a maximální CPK pro ženy: 295 jednotek/l
  • 14 až < 16 let; Maximální CPK pro muže: 335 jednotek/l a maximální CPK pro ženy: 240 jednotek/l
  • 16 až < 19 let; Maximální CPK pro muže: 370 jednotek/l a maximální CPK pro ženy: 230 jednotek/l
  • ≥ 19 let; Maximální CPK pro muže: 170 jednotek/l a maximální CPK pro ženy: 145 jednotek/l
  • Ochotný podepsat souhlas nebo souhlas/primární pečovatel ochotný dát souhlas

Kritéria vyloučení:

  • Těhotenství nebo kojení
  • Závislost na souběžných lécích včetně kortikosteroidů, hodnocených léků, protirakovinných látek, látek proti reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) po transplantaci
  • jedinci, kteří nejsou schopni spolknout tabletu nebo tekutinu, musí mít nazogastrickou (NG) nebo žaludeční (G) sondu, kterou lze lék podávat
  • subjekty užívající známé inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
  • subjekty s nekontrolovanou infekcí
  • subjekty, které předtím dostaly transplantaci pevných orgánů
  • subjekty se současnou nebo předchozí léčbou inhibitorem reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG CoA) (jakýkoli statin)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: simvastatin + topotekan/cyklofosfamid
Během eskalace dávky (fáze I) se bude postupovat podle standardního návrhu 3+3.
Lék: Simvastatin
Počáteční dávka simvastatinu bude u první skupiny 140 mg/m^2/dávka BID po dobu 21 dnů. Eskalace dávky pro následující skupiny bude 180 mg/m^2/dávka BID, 225 mg/m^2/dávka BID a 290 mg/m^2/dávka BID. Pokud byla maximální tolerovaná dávka (MTD) překročena při první hladině dávky, pak bude následná kohorta subjektů léčena dávkou 100 mg/m2/dávku BID (úroveň dávky 0). Simvastatin bude podáván perorálně dvakrát denně, přibližně s 12hodinovým odstupem. Podání sondou pro výživu (nazogastrická sonda nebo gastrostomická sonda, NE lokalizovaná sonda do jejuna) je povoleno. Pokud subjekt zvrací dávku simvastatinu, nebude se opakovat.
Ostatní jména:
  • zocor
Lék: Cyklofosfamid
Dávka cyklofosfamidu bude pevně stanovena na 250 mg/m^2/dávku. Cyklofosfamid bude podáván intravenózně po dobu 30 minut jednou denně po dobu 5 dnů každých 21 dnů.
Ostatní jména:
  • Cytoxan
  • Neosar
Lék: Topotecan
Dávka topotekanu bude pevně stanovena na 0,75 mg/m^2/dávka. Topotekan bude podáván po cyklofosfamidu intravenózně po dobu 30 minut jednou denně po dobu 5 dnů každých 21 dnů.
Ostatní jména:
  • Hycamtin
Lék: Myeloidní růstový faktor
Myeloidní růstový faktor (G-CSF nebo pegylovaný G-CSF) bude zahájen 24-48 hodin po dokončení léčby topotekanem a cyklofosfamidem u všech subjektů, což by byl den 6 nebo 7. Myeloidní růstový faktor by měl pokračovat, dokud nebude absolutní počet neutrofilů větší než 2 000/mm^3
Ostatní jména:
  • Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF)
  • faktor stimulující kolonie pegylovaných granulocytů

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Maximální tolerovaná dávka (MTD) simvastatinu
Časové okno: První léčba do toxicity (až 24 měsíců)
MTD bude maximální dávka, při které méně než jedna třetina subjektů pociťuje toxicitu omezující dávku (DLT) během 1. cyklu terapie.
První léčba do toxicity (až 24 měsíců)
Počet toxických látek omezujících dávku (DLT)
Časové okno: Až 24 měsíců

DLT bude definována jako jakákoli z následujících událostí, které lze možná, pravděpodobně nebo určitě připsat studovanému léku:

Nehematologická toxicita limitující dávku: Jakákoli nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně (s výjimkou nevolnosti, alanintransaminázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST), která se vrátí na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 do 7 dnů po přerušení podávání studovaného léku, horečka, infekce, hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcémie, hypomagnezémie nebo zvýšení kreatininfosfokinázy (CPK), které se vrátí na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 do 7 dnů od přerušení studie), jakákoli nehematologická toxicita 2. stupně, která přetrvává ≥ 7 dnů a je zvažována dostatečně lékařsky významné nebo dostatečně netolerovatelné subjekty, že vyžaduje přerušení léčby, nebo hematologická toxicita omezující dávku, definovaná jako neutropenie nebo trombocytopenie, která znemožňuje zahájení dalšího cyklu terapie do 14 dnů od plánovaného data zahájení.
Až 24 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento účastníků s celkovou nádorovou odpovědí (míra odpovědi)
Časové okno: 24 měsíců

Odpověď je definována jako CR (kompletní odpověď) nebo PR (částečná odpověď) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidního nádoru (kritéria RECIST). Možná hodnocení zahrnují: CR: Zmizení všech cílových lézí. PR: Alespoň 30% snížení velikosti cílových lézí.

Míra odpovědi (%) = (počet pacientů s CR+PR/počet pacientů)*100
24 měsíců
Změna hladiny celkového cholesterolu
Časové okno: Výchozí stav, 24 měsíců
Změna hladiny celkového cholesterolu v séru po léčbě simvastatinem. Pokles od výchozí hodnoty do konce léčby, záporná hodnota, ukazuje na zlepšení.
Výchozí stav, 24 měsíců
Změna hladiny interleukinu-6 (IL-6) v séru
Časové okno: Výchozí stav, 24 měsíců
Změna hladiny interleukinu-6 (IL-6) v séru po léčbě simvastatinem. Sérové ​​hladiny IL-6 budou testovány pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA). Vyšší hladiny jsou obvykle interpretovány jako zhoršení stavu.
Výchozí stav, 24 měsíců
Změna receptoru solubilního interleukinu 6 (sIL-6R)
Časové okno: Výchozí stav, 24 měsíců
Změna hladiny interleukinu-6 (IL-6) v séru po léčbě simvastatinem. Sérové ​​hladiny sIL-6r budou testovány pomocí enzymatické imunoanalýzy (ELISA). Vyšší hladiny jsou obvykle interpretovány jako zhoršení stavu.
Výchozí stav, 24 měsíců
Změna exprese signálního převodníku a aktivátoru transkripce 3 (STAT-3).
Časové okno: Výchozí stav, 24 měsíců
Změna exprese STAT-3 po léčbě simvastatinem. STAT-3 bude měřen pomocí fosfo-specifické průtokové cytometrie nebo fosfo-flow.
Výchozí stav, 24 měsíců
Změna exprese fosfo-STAT3
Časové okno: Výchozí stav, 24 měsíců
Změna exprese fosfo-STAT3 po léčbě simvastatinem. Exprese fosfo-STAT3 bude měřena pomocí fosfo-specifické průtokové cytometrie nebo fosfo-flow.
Výchozí stav, 24 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Emory University

Spolupracovníci

Children's Healthcare of Atlanta

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. února 2015

Primární dokončení (Aktuální)

22. září 2019

Dokončení studie (Aktuální)

22. září 2019

Termíny zápisu do studia

První předloženo

24. února 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

11. března 2015

První zveřejněno (Odhad)

18. března 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

3. dubna 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

1. dubna 2020

Naposledy ověřeno

1. dubna 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • IRB00078790

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Renální buněčný karcinom

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Tanzania

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit