Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Simvastatiini yhdessä topotekaanin ja syklofosfamidin kanssa uusiutuneissa ja/tai refraktorisissa lasten kiinteissä ja keskushermoston kasvaimissa (AflacST1402)

keskiviikko 1. huhtikuuta 2020 päivittänyt: Kelly Goldsmith, Emory University

Vaiheen 1 tutkimus, jossa simvastatiinia käytettiin yhdistelmänä topotekaanin ja syklofosfamidin kanssa uusiutuneissa ja/tai refraktorisissa lasten kiinteissä ja keskushermoston kasvaimissa

Tämä on vaiheen I koe uusilla kokeellisilla lääkkeillä, kuten simvastatiinilla yhdessä topotekaanin ja syklofosfamidin kanssa. Toiveena on löytää lääke, joka voi toimia uusiutuneita kasvaimia vastaan ​​tai jotka eivät ole reagoineet tavanomaiseen hoitoon. Tässä tutkimuksessa määritellään suuriannoksisen simvastatiinin toksisuus yhdessä topotekaanin ja syklofosfamidin kanssa ja arvioidaan kolesterolitasot ja IL6/STAT3-reitin muutokset potilaan vasteen biomarkkereina.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Kemoterapiaresistenssi on suurin syy hoidon epäonnistumiseen lasten kiinteissä kasvaimissa. STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) on transkriptiotekijä, joka edistää kasvaimen proliferaatiota, etäpesäkkeitä ja kemoterapiaresistenssiä. Lasten kiinteillä kasvaimilla, kuten neuroblastoomalla, rabdomyosarkoomalla, osteosarkoomalla, Ewing-sarkoomalla ja keskushermoston (CNS) kasvaimilla, kuten glioblastoomalla ja medulloblastoomalla, on poikkeava STAT3-signalointi. Neuroblastoomassa interleukiini 6:n (IL-6), STAT3:a aktivoivan sytokiinin, tuotanto luuytimessä liittyy huonoon ennusteeseen. Siten STAT3 ja sen sukulaisligandi, IL-6, ovat järkeviä terapeuttisia kohteita lasten kiinteissä ja keskushermoston kasvaimissa. HMG-CoA (3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A) reduktaasin estäjät tai "statiinit" alentavat LDL-kolesterolia (low density lipoprotein) estämällä kolesterolin biosynteesin nopeutta rajoittavaa vaihetta. Statiinien pleiotrooppisten ominaisuuksien on havaittu alentavan sydänsairauksien riskiä ja vähentävän myös syövän ilmaantuvuutta, mikä on johtanut niiden käyttöön aikuisten kiinteiden ja keskushermoston kasvainten kliinisissä tutkimuksissa. Statiinien on osoitettu estävän IL-6-välitteistä STAT3-aktivaatiota estämään tulehdusta edistävien solujen kerääntymisen vaurioituneeseen sydänkudokseen aikuisilla potilailla. Siksi tutkijat olettavat, että HMG-CoA-reduktaasin estäjä, simvastatiini, lisää kemoterapian vaikutuksia parantaakseen potilaiden eloonjäämistä, joilla on refraktaarisia tai uusiutuneita lasten kiinteitä ja keskushermoston kasvaimia. Tämä on vaiheen I koe simvastatiinista yhdistelmänä topotekaanin ja syklofosfamidin kanssa lapsuuden refraktoristen ja/tai uusiutuneiden kiinteiden tai keskushermostokasvaimien hoitoon, jossa tutkijat määrittävät toksisuuden ja arvioivat kolesterolitasoja ja IL6/STAT3-reitin muutoksia potilaan vasteen biomarkkereina.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

13

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

1 vuosi - 29 vuotta (Lapsi, Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Koehenkilöillä on täytynyt olla histologinen tarkastus pahanlaatuisuudesta alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä. Kaikki kohteet, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia, ovat kelvollisia, mukaan lukien primaariset tai metastaattiset keskushermostokasvaimet. Diffuusi sisäisen pontiinigliooman (DIPG) tai optisen polun gliooman tapauksessa näiden kasvainten kanssa yhtenevät kuvantamislöydökset riittävät ilman, että histologista varmennusta varten tarvitaan biopsia.
  • Koehenkilöillä on oltava joko mitattavissa oleva (vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta ja pisin halkaisija on vähintään 20 mm. Kierteisessä CT-skannauksessa leesioiden on oltava vähintään 10 mm:n kokoisia tai arvioitavissa oleva sairaus (vähintään yksi leesio, jota ei voida mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta). Tällaisia ​​vaurioita voidaan arvioida isotooppilääketieteen tekniikoilla, immunosytokemiallisilla tekniikoilla, kasvainmarkkereilla tai muilla luotettavilla mittareilla.)
  • Kohteen nykyisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa.
  • Karnofsky ≥ 60 % > 16-vuotiaille ja Lansky ≥ 50 ≤ 16-vuotiaille.

  • Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aiempien syövänvastaisen kemoterapian akuuteista toksisista vaikutuksista

    1. Myelosuppressiivinen kemoterapia: Vähintään 21 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea).
    2. Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. Pegfilgrastim) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän vuoksi. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.
    3. Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.
    4. Immunoterapia: Vähintään 42 päivää minkä tahansa immunoterapian, esim. kasvainrokotteet.
    5. Monoklonaaliset vasta-aineet: Vähintään 3 vasta-aineen puoliintumisaikaa monoklonaalisen vasta-aineen viimeisen annoksen jälkeen.
    6. ulkoinen sädehoito (XRT): vähintään 14 päivää paikallisen palliatiivisen röntgensädehoidon jälkeen (pieni portti); 6 viikkoa on täytynyt kulua I131-metajodibentsyyliguanidiinin (MIBG) terapeuttisilla annoksilla hoidosta; Vähintään 150 päivää on kulunut, jos aiempi kokonaiskehon säteilytys (TBI), kraniospinaalinen röntgenkuvaus tai jos lantion säteily on ≥ 50 %; Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää luuytimen (BM) säteilyä.
    7. Kantasoluinfuusio ilman TBI:tä: Ei näyttöä aktiivisesta siirrännäis- isäntäsairaudesta ja vähintään 84 päivää on kulunut siirrosta ja 42 päivää autologisen kantasoluinfuusion osalta I131-MIBG-hoidon jälkeen.
    8. Potilaat eivät saa olla saaneet aiempaa simvastatiinihoitoa.

  • Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Potilaat, joilla on kiinteitä kasvaimia, joihin ei tiedetä liittyvää luuytimeen: Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 750/mm3, verihiutalemäärä ≥ 75 000/mm3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään, että he eivät saa verihiutaleiden siirtoja vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista)
    2. Koehenkilöt, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he täyttävät veriarvot kohdassa a. (saattaa saada verensiirtoja, jos heidän ei tiedetä kestävän punasolujen tai verihiutaleiden siirtoja). Näitä koehenkilöitä ei voida arvioida hematologisen toksisuuden suhteen. Jos havaitaan annosta rajoittavaa hematologista toksisuutta, kaikkien myöhempien tutkimushenkilöiden hematologisen toksisuuden on oltava arvioitavissa.

  • Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus (GFR) 70 ml/min/1,73 m^2 tai
    2. Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:
  • Ikä: 1 - < 2 vuotta; Miesten ja naisten seerumin kreatiniini: 0,6 mg/dl
  • 2 - < 6 vuotta; Miesten ja naisten seerumin kreatiniini: 0,8 mg/dl
  • 6 - < 10 vuotta; Miesten ja naisten seerumin kreatiniini: 1,0 mg/dl
  • 10 - < 13 vuotta; Miesten ja naisten seerumin kreatiniini: 1,2 mg/dl
  • 13 - < 16 vuotta; Miesten seerumin kreatiniini: 1,5 mg/dl ja naisen seerumin kreatiniini: 1,4 mg/dl
  • ≥ 16 vuotta; Miesten seerumin kreatiniini: 1,7 mg/dl ja naisen seerumin kreatiniini: 1,4 mg/dl

  • Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
    2. seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) tai ALT ≤ 135 U/L. Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L.
  • Riittävä sydämen toiminta Määritelty seuraavasti: korjattu QT-aika (QTc) ≤ 480 ms
  • Normaali kreatiniinifosfokinaasi (CPK), joka ei ylitä enimmäisarvoa:
  • Ikä: 0 - < 4 vuotta; Miesten ja naisten maksimi CPK: 305 yksikköä/l
  • 4 - < 7 vuotta; Miesten ja naisten maksimi CPK: 230 yksikköä/l
  • 7 - < 10 vuotta; Miesten ja naisten maksimi CPK: 365 yksikköä/l
  • 10 - < 12 vuotta; Miesten maksimi CPK: 215 yksikköä/l ja naisten maksimi CPK: 230 yksikköä/l
  • 12 - < 14 vuotta; Miesten maksimi CPK: 330 yksikköä/l ja naisten maksimi CPK: 295 yksikköä/l
  • 14 - < 16 vuotta; Miesten maksimi CPK: 335 yksikköä/l ja naisten maksimi CPK: 240 yksikköä/l
  • 16 - < 19 vuotta; Miesten maksimi CPK: 370 yksikköä/l ja naisten maksimi CPK: 230 yksikköä/l
  • ≥ 19 vuotta; Miesten maksimi CPK: 170 yksikköä/l ja naisten maksimi CPK: 145 yksikköä/l
  • Halukas allekirjoittamaan suostumuksen tai suostumuksen/ensisijainen hoitaja, joka on valmis antamaan suostumuksen

Poissulkemiskriteerit:

  • Raskaus tai imetys
  • Samanaikainen lääkeriippuvuus, mukaan lukien kortikosteroidit, tutkimuslääkkeet, syöpälääkkeet, siirrännäisen vastaiset aineet (GVHD) siirron jälkeen
  • henkilöillä, jotka eivät pysty nielemään tablettia tai nestettä, on oltava nenämahaletku (NG) tai mahaletku (G), jonka kautta lääke voidaan antaa
  • henkilöt, jotka saavat tunnettuja sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjiä tai induktoreita
  • potilailla, joilla on hallitsematon infektio
  • koehenkilöt, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto
  • henkilöt, jotka ovat saaneet tai aiemmin hoidettua 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n (HMG CoA) reduktaasin estäjillä (mikä tahansa statiini)

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: simvastatiini + topotekaani/syklofosfamidi
Annoksen nostamisen aikana (vaihe I) noudatetaan standardia 3+3.
Lääke: Simvastatiini
Simvastatiinin aloitusannos on 140 mg/m^2/annos BID 21 päivän ajan ensimmäiselle ryhmälle. Annoksen nostaminen seuraaville ryhmille on 180 mg/m^2/annos BID, 225 mg/m^2/annos BID ja 290 mg/m^2/annos BID. Jos suurin siedetty annos (MTD) on ylitetty ensimmäisellä annostasolla, seuraavaa kohorttia kohderyhmää hoidetaan annoksella 100 mg/m2/annos BID (annostaso 0). Simvastatiinia annetaan suun kautta kahdesti vuorokaudessa noin 12 tunnin välein. Ruokintaletku (nenä-mahaletku tai gastrostomialetku, EI jejunumin paikallinen letku) on sallittu. Jos henkilö oksentaa simvastatiiniannoksen, sitä ei toisteta.
Muut nimet:
  • zocor
Lääke: Syklofosfamidi
Syklofosfamidin annokseksi vahvistetaan 250 mg/m^2/annos. Syklofosfamidia annetaan suonensisäisesti 30 minuutin aikana kerran päivässä 5 päivän ajan 21 päivän välein.
Muut nimet:
  • Cytoxan
  • Neosar
Lääke: Topotekaani
Topotekaanin annokseksi vahvistetaan 0,75 mg/m^2/annos. Topotekaania annetaan syklofosfamidin jälkeen suonensisäisesti 30 minuutin ajan kerran päivässä 5 päivän ajan 21 päivän välein.
Muut nimet:
  • Hycamtin
Lääke: Myelooinen kasvutekijä
Myelooinen kasvutekijä (G-CSF tai pegyloitu G-CSF) aloitetaan 24-48 tunnin kuluttua topotekaani- ja syklofosfamidihoidon päättymisestä kaikille koehenkilöille, mikä olisi päivä 6 tai 7. Myelooisen kasvutekijän tulee jatkaa, kunnes absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi kuin 2 000/mm^3
Muut nimet:
  • Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF)
  • pegyloitu granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Simvastatiinin suurin siedetty annos (MTD).
Aikaikkuna: Ensimmäinen hoito myrkyllisyyteen (jopa 24 kuukautta)
MTD on enimmäisannos, jolla alle kolmannes koehenkilöistä kokee annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT:t) hoitosyklin 1 aikana.
Ensimmäinen hoito myrkyllisyyteen (jopa 24 kuukautta)
Annosta rajoittavien toksisuuksien määrä (DLT)
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta

DLT määritellään joksikin seuraavista tapahtumista, jotka mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti johtuvat tutkimuslääkkeestä:

Ei-hematologinen annosta rajoittava toksisuus: Mikä tahansa asteen 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus (pois lukien pahoinvointi, alaniinitransaminaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST), joka palaa lähtötasolle tai ≤ asteeseen 1 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen keskeyttämisestä, kuume, infektio, hypofosfatemia, hypokalemia, hypokalsemia, hypomagnesemia tai kreatiniinifosfokinaasin (CPK) nousu, joka palaa lähtötasolle tai ≤ asteeseen 1 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen keskeyttämisestä), mikä tahansa asteen 2 ei-hematologinen toksisuus, joka jatkuu ≥ 7 päivää ja katsotaan riittävän lääketieteellisesti merkittävä tai riittävän sietämätön koehenkilöiden kannalta, että se vaatii hoidon keskeyttämistä, tai hematologinen annosta rajoittava toksisuus, joka määritellään neutropeniaksi tai trombosytopeniaksi, joka estää seuraavan hoitojakson aloittamisen 14 päivän kuluessa suunnitellusta aloituspäivästä.
Jopa 24 kuukautta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Prosenttiosuus osallistujista, joilla on kokonaiskasvainvaste (vasteprosentti)
Aikaikkuna: 24 kuukautta

Vaste määritellään CR (Complete Response) tai PR (Partial Response) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST-kriteerit). Mahdollisia arvioita ovat: CR: Kaikkien kohdeleesioiden katoaminen. PR: Vähintään 30 % pienempi kohdevaurioiden koko.

Vasteprosentti (%) = (potilaiden määrä, joilla on CR+PR / potilaiden lukumäärä)*100
24 kuukautta
Muutos kokonaiskolesterolitasossa
Aikaikkuna: Perustaso, 24 kuukautta
Seerumin kokonaiskolesterolitason muutos simvastatiinihoidon jälkeen. Lasku lähtötasosta hoidon loppuun, negatiivinen arvo, osoittaa paranemista.
Perustaso, 24 kuukautta
Muutos seerumin interleukiini-6 (IL-6) -tasossa
Aikaikkuna: Perustaso, 24 kuukautta
Seerumin interleukiini-6 (IL-6) -tason muutos simvastatiinihoidon jälkeen. IL-6:n seerumitasot määritetään käyttämällä entsyymi-immunosorbenttimääritystä (ELISA). Korkeammat tasot tulkitaan tyypillisesti tilan heikkenemiseksi.
Perustaso, 24 kuukautta
Muutos liukoisessa interleukiini 6 -reseptorissa (sIL-6R)
Aikaikkuna: Perustaso, 24 kuukautta
Seerumin interleukiini-6 (IL-6) -tason muutos simvastatiinihoidon jälkeen. SIL-6r:n seerumitasot määritetään käyttämällä entsyymikytkettyä immunosorbenttimääritystä (ELISA). Korkeammat tasot tulkitaan tyypillisesti tilan heikkenemiseksi.
Perustaso, 24 kuukautta
Muutos signaalimuuntimessa ja transkriptio 3:n (STAT-3) ekspression aktivaattorissa
Aikaikkuna: Perustaso, 24 kuukautta
Muutos STAT-3:n ilmentymisessä simvastatiinihoidon jälkeen. STAT-3 mitataan käyttämällä fosfospesifistä virtaussytometriaa tai fosfo-virtausta.
Perustaso, 24 kuukautta
Muutos phospho-STAT3-ilmentymisessä
Aikaikkuna: Perustaso, 24 kuukautta
Muutos fosfo-STAT3:n ilmentymisessä simvastatiinihoidon jälkeen. Fosfo-STAT3:n ilmentyminen mitataan käyttämällä fosfospesifistä virtaussytometriaa tai fosfo-virtausta.
Perustaso, 24 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Emory University

Yhteistyökumppanit

Children's Healthcare of Atlanta

Tutkijat

  • Päätutkija: Kelly Goldsmith, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Sunnuntai 1. helmikuuta 2015

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Sunnuntai 22. syyskuuta 2019

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Sunnuntai 22. syyskuuta 2019

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Tiistai 24. helmikuuta 2015

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 11. maaliskuuta 2015

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Keskiviikko 18. maaliskuuta 2015

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 3. huhtikuuta 2020

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 1. huhtikuuta 2020

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. huhtikuuta 2020

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • IRB00078790

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Munuaissolukarsinooma

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Ethiopia

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa