Innocuité et efficacité de l'entosplétinib associé à la vincristine et à la dexaméthasone chez les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) récidivante ou réfractaire

Introduction à la monothérapie (jour -7 à jour -1) : Entospletinib (ENTO) 200 mg comprimé par voie orale deux fois par jour en monothérapie.

Induction (deux cycles de 28 jours) : ENTO 200 mg deux fois par jour en continu en association avec la vincristine (VCR) 0,5 mg par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; dexaméthasone (DEX) 20 mg deux fois par jour par voie orale les jours 8 à 11 et les jours 22 à 25 (cycle 1) et les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 (cycle 2); et la prophylaxie du système nerveux central (SNC) selon les normes institutionnelles au jour 28 de chaque cycle.

Maintenance (jusqu'à 36 cycles de 28 jours) : les participants qui ont obtenu une rémission complète (RC) ont reçu une greffe de cellules souches (SCT) (si éligible) à la discrétion de l'investigateur ; d'autres qui ont obtenu un bénéfice clinique (c'est-à-dire au moins une réponse partielle [RP]) après l'induction se sont vu proposer un traitement d'entretien avec ENTO 200 mg deux fois par jour en continu en association avec VCR 0,5 mg le jour 1 de chaque cycle et DEX (20 mg par jour ou 10 mg deux fois par jour) les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 de chaque cycle.

• Magnétoscope

• DEX

• GS-9973
• ENTO

Introduction à la monothérapie (Jour -7 à Jour -1) : comprimé d'ENTO à 400 mg par voie orale deux fois par jour en tant qu'agent unique.

Induction (deux cycles de 28 jours) : ENTO 400 mg deux fois par jour en continu en association avec VCR 0,5 mg IV les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; DEX 20 mg deux fois par jour par voie orale les jours 8 à 11 et les jours 22 à 25 (cycle 1) et les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 (cycle 2); et la prophylaxie du SNC selon les normes institutionnelles au jour 28 de chaque cycle.

Maintenance (jusqu'à 36 cycles de 28 jours) : les participants qui ont obtenu une RC ont reçu une SCT (si éligible) à la discrétion de l'investigateur ; d'autres qui ont obtenu un bénéfice clinique (c'est-à-dire au moins une RP) après l'induction se sont vu proposer un traitement d'entretien avec ENTO 400 mg deux fois par jour en continu en association avec VCR 0,5 mg le jour 1 de chaque cycle et DEX (20 mg par jour ou 10 mg deux fois par jour) les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 de chaque cycle.

• Magnétoscope

• DEX

• GS-9973
• ENTO

Introduction à la monothérapie (Jour -7 à Jour -1) : comprimé d'ENTO à 400 mg par voie orale deux fois par jour en tant qu'agent unique.

Induction (deux cycles de 28 jours) : ENTO 400 mg deux fois par jour en continu en association avec VCR 1,0 mg IV les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; DEX 20 mg deux fois par jour par voie orale les jours 8 à 11 et les jours 22 à 25 (cycle 1) et les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 (cycle 2); et la prophylaxie du SNC selon les normes institutionnelles au jour 28 de chaque cycle.

Maintenance (jusqu'à 36 cycles de 28 jours) : les participants qui ont obtenu une RC ont reçu une SCT (si éligible) à la discrétion de l'investigateur ; d'autres qui ont obtenu un bénéfice clinique (c'est-à-dire au moins une RP) après l'induction se sont vu proposer un traitement d'entretien avec ENTO 400 mg deux fois par jour en continu en association avec VCR 1,0 mg le jour 1 de chaque cycle et DEX (20 mg par jour ou 10 mg deux fois par jour) les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 de chaque cycle.

• Magnétoscope

• DEX

• GS-9973
• ENTO

Introduction à la monothérapie (Jour -7 à Jour -1) : comprimé d'ENTO à 400 mg par voie orale deux fois par jour en tant qu'agent unique.

Induction (deux cycles de 28 jours) : ENTO 400 mg deux fois par jour en continu en association avec VCR 2,0 mg IV les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; DEX 20 mg deux fois par jour par voie orale les jours 8 à 11 et les jours 22 à 25 (cycle 1) et les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 (cycle 2); et la prophylaxie du SNC selon les normes institutionnelles au jour 28 de chaque cycle.

Maintenance (jusqu'à 36 cycles de 28 jours) : les participants qui ont obtenu une RC ont reçu une SCT (si éligible) à la discrétion de l'investigateur ; d'autres qui ont obtenu un bénéfice clinique (c'est-à-dire au moins une RP) après l'induction se sont vu proposer un traitement d'entretien avec ENTO 400 mg deux fois par jour en continu en association avec VCR 2,0 mg le jour 1 de chaque cycle et DEX (20 mg par jour ou 10 mg deux fois par jour) les jours 1 à 4 et les jours 15 à 18 de chaque cycle.

• Magnétoscope

• DEX

• GS-9973
• ENTO

L'apparition de l'une des toxicités suivantes au cours de l'introduction/du cycle 1 (du jour -7 au jour 28) a été considérée comme un DLT si l'investigateur jugeait qu'il était possible, probable ou certain qu'il soit lié à l'administration de tout médicament dans le cadre du traitement. traitement (ENTO, VCR, DEX, prophylaxie standard de l'établissement pour le SNC) :

• Toxicité non hématologique de grade 4 (ou supérieur)
• Toxicité non hématologique de grade 3 durant ≥ 7 jours malgré des soins de support optimaux

• Toute valeur de laboratoire non hématologique de grade 3 si :

  • Une intervention médicale a été nécessaire pour traiter, ou
  • L'anomalie a entraîné une hospitalisation, ou
  • L'anomalie a persisté pendant > 1 semaine
• Neutropénie de grade 4 (nombre absolu de neutrophiles [ANC] < 500/μL) persistante pendant plus de 14 jours ou associée à une neutropénie fébrile
• Thrombopénie de grade 4 (plaquettes < 25 000/μL) persistant pendant plus de 14 jours (ou supérieure à 25 000/μL, mais nécessitant une transfusion prophylactique de plaquettes pour maintenir ce niveau)

L'évaluation de la réponse clinique a été effectuée conformément aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sur la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Version 2, 2016. La CR nécessitait tous les éléments suivants :

• Pas de blastes circulants ni de maladie extramédullaire (pas de lymphadénopathie, de splénomégalie, d'infiltration cutanée/gingivale/de masse testiculaire/d'atteinte du SNC).
• Hématopoïèse trilinéaire (TLH) et < 5 % de blastes dans l'aspirat de moelle osseuse.
• ANC > 1000/μL.
• Plaquettes > 100 000/μL.

L'évaluation de la réponse clinique a été effectuée conformément aux directives du NCCN sur ALL Version 2, 2016. La rémission globale comprenait une RC et une rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi). La CR nécessitait tous les éléments suivants :

• Pas de blastes circulants ni de maladie extramédullaire (pas de lymphadénopathie, de splénomégalie, d'infiltration cutanée/gingivale/de masse testiculaire/d'atteinte du SNC).
• TLH et < 5 % de blastes dans l'aspirat de moelle osseuse.
• ANC > 1000/μL.
• Plaquettes > 100 000/μL.

La RCi nécessitait tous les critères de RC sauf la numération plaquettaire et/ou la PNN :

• Plaquettes ≤ 100 000/μL et/ou ANC ≤ 1 000/μL

PR requis tous les éléments suivants :

• Pas de blastes circulants ni de maladie extramédullaire (pas de lymphadénopathie, de splénomégalie, d'infiltration cutanée/gingivale/de masse testiculaire/d'atteinte du SNC).
• La TLH et la moelle osseuse peuvent contenir ≥ 5 % mais moins de 25 % de morphologie blastique.
• ANC > 1000/μL.
• Plaquettes > 100 000/μL.

La réponse globale comprenait CR, CRi et PR. La CR nécessitait tous les éléments suivants :

• Pas de blastes circulants ni de maladie extramédullaire (pas de lymphadénopathie, de splénomégalie, d'infiltration cutanée/gingivale/de masse testiculaire/d'atteinte du SNC).
• TLH et < 5 % de blastes dans l'aspirat de moelle osseuse.
• ANC > 1000/μL.
• Plaquettes > 100 000/μL.

La RCi nécessitait tous les critères de RC sauf la numération plaquettaire et/ou la PNN :

• Plaquettes ≤ 100 000/μL et/ou ANC ≤ 1 000/μL

La RP nécessitait tous les critères de RC à l'exception des blastes médullaires :

• la moelle osseuse peut contenir ≥ 5 % mais moins de 25 % de morphologie blastique