Maladie pleurale maligne traitée avec des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés pour cibler l'antigène de surface des cellules cancéreuses, la mésothéline

Critère d'intégration:

• Patients atteints de MPD âgés de ≥ 18 ans
• Statut de performance de Karnofsky ≥70%

• Patients atteints d'une maladie pleurale maligne (MPD), confirmée pathologiquement au MSKCC (la confirmation radiographique est acceptable pour l'éligibilité à la phase de dépistage) et définie comme l'une des suivantes (les patients qui n'ont pas encore reçu de traitement peuvent s'inscrire uniquement à la partie dépistage) :

  1. Mésothéliome pleural malin - déjà traité avec au moins un schéma thérapeutique antérieur.
  2. Cancer du poumon non à petites cellules métastatique à la plèvre - préalablement traité avec au moins un schéma thérapeutique antérieur (chimiothérapie ou agent ciblé) et progression documentée de la maladie. Les patients atteints d'une maladie en dehors de la plèvre seront discutés entre les PI et les co-PI de l'étude avant d'être considérés comme éligibles pour l'étude. La maladie en dehors de la plèvre ne doit nécessiter aucun traitement immédiat à la discrétion du PI.
  3. Cancer du sein métastatique à la plèvre - déjà traité avec au moins un schéma thérapeutique antérieur (chimiothérapie ou agent ciblé) et progression documentée de la maladie. Les patients atteints d'une maladie en dehors de la plèvre seront discutés entre les PI et les co-PI de l'étude avant d'être considérés comme éligibles pour l'étude. La maladie en dehors de la plèvre ne doit nécessiter aucun traitement immédiat à la discrétion du PI.
• Seuls les patients avec un diagnostic de mésothéliome pleural malin seront inclus dans la cohorte 9 et dans la phase II de l'étude

• L'expression de la mésothéline doit être confirmée en répondant à l'un des critères suivants.

  1. Expression de la mésothéline (>10 % de la tumeur exprimant la mésothéline) par analyse immunohistochimique (IHC)
  2. Taux sériques élevés de SMRP (> 1,0 nM/L).
• Épanchement pleural à écoulement libre nécessitant une prise en charge par mise en place d'un cathéter pleural. Les patients avec un cathéter pleural fonctionnel déjà en place sont éligibles pour l'étude, tant qu'il n'y a pas de problèmes cliniques d'infection.

OU

• Pas d'épanchement pleural fluide : un radiologue d'intervention a convenu que l'injection intrapleurale ou péritumorale guidée par radiologie des cellules CAR T est faisable.
• La chimiothérapie, la thérapie ciblée (comme un inhibiteur de la tyrosine kinase) ou la radiothérapie thérapeutique doivent avoir été terminées au moins 14 jours avant l'administration des lymphocytes T. La poursuite de l'hormonothérapie (c'est-à-dire pour le cancer du sein) est acceptable. Immunothérapie antérieure avec blocage des points de contrôle (c.-à-d. inhibiteur de PD1, inhibiteur de PDL1 ou antagoniste de CTL4 ou agent similaire) doit avoir été complété plus d'un mois1 avant la perfusion de lymphocytes T.
• La chimiothérapie doit avoir été terminée au moins 7 jours avant la leucaphérèse
• La radiothérapie palliative doit être terminée au moins 2 jours avant l'administration de cyclophosphamide
• Toute opération majeure thoracique (thoracotomie avec résection pulmonaire ou œsophagienne) ou abdominale (laparotomie avec résection d'organe) doit avoir eu lieu au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients qui ont subi une TVA diagnostique ou une laparoscopie peuvent être inclus dans l'étude.
• Tous les effets toxiques aigus de toute radiothérapie, chimiothérapie ou intervention chirurgicale thérapeutique ou palliative antérieure doivent être passés au grade I ou inférieur selon le CTCAE (version 4.0).
• Exigences de laboratoire (hématologie)
• Nombre de globules blancs (WBC) ≥3000 cellules/mm3
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 neutrophiles/mm3
• Numération plaquettaire ≥100 000 plaquettes/mm3 Exigences de laboratoire (chimie sérique)
• Bilirubine ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Alanine aminotransférase sérique et aspartate aminotransférase sérique (ALT/AST) ≤ 0,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou Cr > 1,5x LSN, mais clairances calculées > 60
• Dépistage négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC). Si le test a été effectué au cours des 3 mois précédents, il n'est pas nécessaire de répéter le test, tant que la documentation des résultats est fournie au site d'étude. Les sujets doivent recevoir des conseils et signer un formulaire de consentement éclairé séparé pour le test du VIH.
• Les sujets et leurs partenaires ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser une forme de contraception efficace pendant la période d'administration du médicament et pendant 4 semaines après la fin de la dernière administration du médicament à l'étude. Une forme efficace de contraception est définie comme des contraceptifs oraux plus 1 forme de méthode de contraception à barrière ou à double barrière (préservatif avec spermicide ou préservatif avec diaphragme).
• Les sujets doivent être capables de comprendre les risques et les avantages potentiels de l'étude et doivent être capables de lire et de fournir un consentement écrit et éclairé pour l'étude

Critère d'exclusion:

• Métastases du SNC non traitées ou actives (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique) ; les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • Présence d'une maladie mesurable ou évaluable en dehors du SNC ;
  • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage ;
  • Achèvement de la radiothérapie ≥ 8 semaines avant l'étude radiographique de dépistage ;
  • Arrêt des corticostéroïdes et des anticonvulsivants ≥ 4 semaines avant l'étude radiographique de dépistage.
• Cancer du poumon non à petites cellules métastatique à la plèvre qui s'étend à l'extérieur de la plèvre nécessitant un traitement immédiat
• Cancer du sein métastatique à la plèvre qui s'étend à l'extérieur de la plèvre nécessitant un traitement immédiat
• Antécédents de trouble convulsif
• Patients recevant actuellement un traitement pour une tumeur maligne active concomitante La poursuite de l'hormonothérapie (c'est-à-dire pour le cancer du sein) est acceptable. Immunothérapie antérieure avec blocage des points de contrôle (c.-à-d. inhibiteur de PD1, inhibiteur de PDL1 ou antagoniste de CTL4 ou agent similaire) doit avoir été complété plus d'un mois avant la perfusion de lymphocytes T.
• Maladie auto-immune ou médiée par des anticorps, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn et l'artérite temporale (les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie ne seront pas exclus)
• Antécédents de myocardite ou d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), ainsi que d'angor instable, d'arythmie cardiaque grave non contrôlée, d'infection non contrôlée ou d'infarctus du myocarde 6 mois avant l'entrée à l'étude
• Sujets avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 %
• Patients atteints de pneumopathie interstitielle active (PI)/pneumonie ou ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonie nécessitant un traitement avec des stéroïdes systémiques
• L'oxymétrie de pouls de base est inférieure à 92 % sur l'air ambiant
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Une infection nécessitant un traitement antibiotique dans les 7 jours précédant le début du traitement (jour 0)
• Besoin de corticostéroïdes systémiques quotidiens pour quelque raison que ce soit ou besoin d'autres agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les stéroïdes topiques, nasaux et inhalés sont autorisés.
• Administration du vaccin vivant atténué dans les 8 semaines précédant le début du traitement (jour 0) et tout au long de l'étude
• Toute autre condition médicale qui, de l'avis du PI, peut interférer avec la participation ou la conformité d'un sujet à l'étude