Behandlung einer bösartigen Pleuraerkrankung mit autologen T-Zellen, die gentechnisch verändert wurden, um das Krebszellen-Oberflächenantigen Mesothelin anzugreifen

Einschlusskriterien:

• Patienten mit MPD im Alter von ≥ 18 Jahren
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 %

• Patienten mit maligner Pleuraerkrankung (MPD), pathologisch bestätigt bei MSKCC (röntgenologische Bestätigung ist für die Eignung für die Screening-Phase akzeptabel) und definiert als einer der folgenden (Patienten, die noch keine Behandlung erhalten haben, können sich nur für den Screening-Teil anmelden):

  1. Malignes Pleuramesotheliom – zuvor mit mindestens einem vorherigen Behandlungsschema behandelt.
  2. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der in die Pleura metastasiert ist – zuvor mit mindestens einem vorherigen Behandlungsschema (Chemotherapie oder zielgerichteter Wirkstoff) behandelt und dokumentierter Krankheitsverlauf. Patienten mit einer Erkrankung außerhalb der Pleura werden mit Studien-PI und Co-PIs besprochen, bevor sie als für die Studie geeignet erachtet werden. Erkrankungen außerhalb der Pleura dürfen nach Ermessen des PI keine sofortige Therapie erfordern.
  3. Brustkrebs mit Metastasen in der Pleura – zuvor mit mindestens einem vorherigen Behandlungsschema (Chemotherapie oder zielgerichteter Wirkstoff) behandelt und dokumentiertes Fortschreiten der Erkrankung. Patienten mit einer Erkrankung außerhalb der Pleura werden mit Studien-PI und Co-PIs besprochen, bevor sie als für die Studie geeignet erachtet werden. Erkrankungen außerhalb der Pleura dürfen nach Ermessen des PI keine sofortige Therapie erfordern.
• Nur Patienten mit der Diagnose eines malignen Pleuramesothelioms werden in Kohorte 9 und in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen

• Die Expression von Mesothelin muss bestätigt werden, indem eines der folgenden Kriterien erfüllt wird.

  1. Mesothelin-Expression (> 10 % des Tumors, der Mesothelin exprimiert) durch immunhistochemische (IHC) Analyse
  2. Erhöhte SMRP-Serumspiegel (> 1,0 nM/L).
• Frei fließender Pleuraerguss, der durch Platzierung eines Pleurakatheters behandelt werden muss. Patienten mit bereits vorhandenem funktionsfähigem Pleurakatheter sind für die Studie geeignet, sofern keine klinischen Bedenken hinsichtlich einer Infektion bestehen.

ODER

• Kein frei fließender Pleuraerguss: Ein interventioneller Radiologe hat zugestimmt, dass eine radiologisch geführte intrapleurale oder peritumorale Injektion der CAR-T-Zellen möglich ist.
• Eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie (z. B. ein Tyrosinkinasehemmer) oder eine therapeutische Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Verabreichung von T-Zellen abgeschlossen sein. Die Fortsetzung der Hormontherapie (z. B. bei Brustkrebs) ist akzeptabel. Vorhergehende Immuntherapie mit Checkpoint-Blockade (d.h. PD1-Inhibitor, PDL1-Inhibitor oder CTL4-Antagonist oder ähnliches Mittel) muss mehr als 1 Monat1 vor der T-Zell-Infusion abgeschlossen sein.
• Die Chemotherapie muss mindestens 7 Tage vor der Leukapherese abgeschlossen sein
• Die palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Tage vor der Verabreichung von Cyclophosphamid abgeschlossen sein
• Jede größere Brust- (Thorakotomie mit Lungen- oder Ösophagusresektion) oder Bauchoperation (Laparotomie mit Organresektion) muss mindestens 28 Tage vor Studieneinschluss stattgefunden haben. Patienten, die sich einer diagnostischen VATS oder Laparoskopie unterzogen haben, können in die Studie aufgenommen werden.
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer früheren therapeutischen oder palliativen Strahlentherapie, Chemotherapie oder eines chirurgischen Eingriffs müssen gemäß CTCAE (Version 4.0) auf Grad I oder niedriger abgeklungen sein.
• Laboranforderungen (Hämatologie)
• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) ≥3000 Zellen/mm3
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Neutrophile/mm3
• Thrombozytenzahl ≥100.000 Thrombozyten/mm3 Laboranforderungen (Serumchemie)
• Bilirubin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serum-Alanin-Aminotransferase und Serum-Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) ≤ 0,5x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN oder Cr > 1,5x ULN, aber berechnete Clearance von >60
• Negatives Screening auf Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV)-Antigen und Hepatitis-C-Virus (HCV). Wenn der Test in den vorangegangenen 3 Monaten durchgeführt wurde, besteht keine Notwendigkeit, den Test zu wiederholen, solange die Dokumentation der Ergebnisse dem Studienzentrum zur Verfügung gestellt wird. Die Probanden müssen sich beraten lassen und eine separate Einverständniserklärung für HIV-Tests unterschreiben.
• Probanden und ihre Partner mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, während des Zeitraums der Arzneimittelverabreichung und für 4 Wochen nach Abschluss der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine wirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als orale Kontrazeptiva plus 1 Form der Barriere- oder Doppelbarrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom mit Spermizid oder Kondom mit Diaphragma).
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die potenziellen Risiken und Vorteile der Studie zu verstehen und müssen in der Lage sein, die Studie zu lesen und eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

• Unbehandelte oder aktive ZNS-Metastasen (progressiv oder erfordern Antikonvulsiva oder Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle); Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Vorhandensein einer messbaren oder auswertbaren Krankheit außerhalb des ZNS;
  • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der radiologischen Screening-Studie;
  • Abschluss der Strahlentherapie ≥ 8 Wochen vor der radiologischen Screening-Studie;
  • Absetzen von Kortikosteroiden und Antikonvulsiva ≥ 4 Wochen vor der radiologischen Screening-Studie.
• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der in die Pleura metastasiert und sich außerhalb der Pleura erstreckt und eine sofortige Therapie erfordert
• Brustkrebs mit Metastasen in die Pleura, der sich außerhalb der Pleura erstreckt und eine sofortige Therapie erfordert
• Anfallsleiden in der Vorgeschichte
• Patienten, die derzeit wegen einer gleichzeitig aktiven Malignität behandelt werden. Die Fortsetzung der Hormontherapie (z. B. bei Brustkrebs) ist akzeptabel. Vorhergehende Immuntherapie mit Checkpoint-Blockade (d.h. PD1-Inhibitor, PDL1-Inhibitor oder CTL4-Antagonist oder ähnliches Mittel) muss mehr als 1 Monat vor der T-Zell-Infusion abgeschlossen sein.
• Autoimmun- oder Antikörper-vermittelte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Arteriitis temporalis (Patienten mit Hypothyreose in der Vorgeschichte werden nicht ausgeschlossen)
• Vorgeschichte von Myokarditis oder dekompensierter Herzinsuffizienz (wie von der New York Heart Association Functional Classification III oder IV definiert) sowie instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung, unkontrollierter Infektion oder Myokardinfarkt 6 Monate vor Studieneintritt
• Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 50 %
• Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder ILD/Pneumonitis in der Anamnese, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordern
• Die Baseline-Pulsoximetrie beträgt weniger als 92 % bei Raumluft
• Schwangere oder stillende Frauen
• Eine antibiotisch behandlungsbedürftige Infektion innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn (Tag 0)
• Eine Notwendigkeit für tägliche systemische Kortikosteroide aus irgendeinem Grund oder eine Notwendigkeit für andere immunsuppressive oder immunmodulatorische Mittel. Topische, nasale und inhalative Steroide sind erlaubt.
• Verabreichung von attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Behandlung (Tag 0) und während der gesamten Studie
• Jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des PI die Teilnahme eines Probanden an oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen könnte