Doença pleural maligna tratada com células T autólogas geneticamente modificadas para atingir o antígeno da superfície da célula cancerosa mesotelina

Critério de inclusão:

• Pacientes com DPM com idade ≥18 anos
• Status de desempenho de Karnofsky ≥70%

• Pacientes com doença pleural maligna (MPD), confirmada patologicamente no MSKCC (a confirmação radiográfica é aceitável para elegibilidade da fase de triagem) e definida como uma das seguintes (pacientes que ainda não receberam tratamento podem se inscrever apenas na parte de triagem):

  1. Mesotelioma pleural maligno - previamente tratado com pelo menos um regime de tratamento anterior.
  2. Câncer de pulmão de células não pequenas metastático para a pleura previamente tratado com pelo menos um regime de tratamento anterior (quimioterapia ou agente direcionado) e progressão documentada da doença. Os pacientes com doença fora da pleura serão discutidos entre os PI e Co-PIs do estudo antes de serem considerados elegíveis para o estudo. A doença fora da pleura não deve exigir nenhuma terapia imediata a critério do PI.
  3. Câncer de mama metastático para a pleura - previamente tratado com pelo menos um regime de tratamento anterior (quimioterapia ou agente direcionado) e progressão documentada da doença. Os pacientes com doença fora da pleura serão discutidos entre os PI e Co-PIs do estudo antes de serem considerados elegíveis para o estudo. A doença fora da pleura não deve exigir nenhuma terapia imediata a critério do PI.
• Apenas pacientes com diagnóstico de mesotelioma pleural maligno serão incluídos na coorte 9 e na parte da Fase II do estudo

• A expressão da mesotelina deve ser confirmada pelo cumprimento de um dos seguintes critérios.

  1. Expressão de mesotelina (>10% do tumor expressando mesotelina) por análise imuno-histoquímica (IHC)
  2. Níveis séricos elevados de SMRP (>1,0 nM/L).
• Derrame pleural de fluxo livre que requer tratamento com a colocação de um cateter pleural. Os pacientes com um cateter pleural funcional já instalado são elegíveis para o estudo, desde que não haja preocupações clínicas de infecção.

OU

• Sem derrame pleural de fluxo livre: um radiologista intervencionista concordou que a injeção intrapleural ou peritumoral guiada por radiologia das células CAR T é viável.
• Quimioterapia, terapia direcionada (como um inibidor de tirosina quinase) ou radioterapia terapêutica devem ter sido concluídas pelo menos 14 dias antes da administração de células T. A continuação da terapia hormonal (ou seja, para câncer de mama) é aceitável. Imunoterapia prévia com bloqueio de checkpoint (i.e. inibidor de PD1, inibidor de PDL1 ou antagonista de CTL4 ou agente similar) deve ter sido concluído mais de 1 mês antes da infusão de células T.
• A quimioterapia deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes da leucaférese
• A radioterapia paliativa deve ser concluída pelo menos 2 dias antes da administração de ciclofosfamida
• Qualquer operação torácica importante (toracotomia com ressecção pulmonar ou esofágica) ou abdominal (laparotomia com ressecção de órgão) deve ter ocorrido pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo. Os pacientes que foram submetidos a VATS de diagnóstico ou laparoscopia podem ser incluídos no estudo.
• Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer radioterapia terapêutica ou paliativa anterior, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos devem ter resolução para grau I ou inferior de acordo com CTCAE (versão 4.0).
• Requisitos de laboratório (hematologia)
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3000 células/mm3
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 neutrófilos/mm3
• Contagem de plaquetas ≥100.000 plaquetas/mm3 Requisitos laboratoriais (química sérica)
• Bilirrubina ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)
• Alanina aminotransferase sérica e aspartato aminotransferase sérica (ALT/AST) ≤,5x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou Cr > 1,5x LSN, mas depurações calculadas de >60
• Triagem negativa para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno do vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV). Se o teste foi realizado durante os 3 meses anteriores, não há necessidade de repetir o teste, desde que a documentação dos resultados seja fornecida ao local do estudo. Os indivíduos devem receber aconselhamento e assinar um formulário de consentimento informado separado para o teste de HIV.
• Os indivíduos e seus parceiros com potencial reprodutivo devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção durante o período de administração do medicamento e por 4 semanas após a conclusão da última administração do medicamento do estudo. Uma forma eficaz de contracepção é definida como contraceptivos orais mais 1 forma de barreira ou método de barreira dupla (preservativo com espermicida ou preservativo com diafragma).
• Os participantes devem ser capazes de entender os riscos e benefícios potenciais do estudo e devem ser capazes de ler e fornecer consentimento informado por escrito para o estudo

Critério de exclusão:

• Metástases do SNC não tratadas ou ativas (progredindo ou requerendo anticonvulsivantes ou corticosteroides para controle sintomático); pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Presença de doença mensurável ou avaliável fora do SNC;
  • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem;
  • Conclusão da radioterapia ≥8 semanas antes do estudo radiográfico de triagem;
  • Descontinuação de corticosteroides e anticonvulsivantes ≥4 semanas antes do estudo radiográfico de triagem.
• Câncer de pulmão de células não pequenas metastático para a pleura que se estende para fora da pleura exigindo terapia imediata
• Câncer de mama metastático para a pleura que se estende para fora da pleura exigindo terapia imediata
• História prévia de transtorno convulsivo
• Pacientes atualmente recebendo tratamento para malignidade ativa concomitante A continuação da terapia hormonal (ou seja, para câncer de mama) é aceitável. Imunoterapia prévia com bloqueio de checkpoint (i.e. inibidor de PD1, inibidor de PDL1 ou antagonista de CTL4 ou agente similar) deve ter sido concluído mais de 1 mês antes da infusão de células T.
• Doença autoimune ou mediada por anticorpos, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, colite ulcerativa, doença de Crohn e arterite temporal (pacientes com histórico de hipotireoidismo não serão excluídos)
• Histórico de miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), bem como angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, infecção não controlada ou infarto do miocárdio 6 meses antes da entrada no estudo
• Indivíduos com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 50%
• Pacientes com doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite que requerem tratamento com esteroides sistêmicos
• A oximetria de pulso basal é inferior a 92% em ar ambiente
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Uma infecção que requer tratamento com antibióticos dentro de 7 dias antes do início do tratamento (dia 0)
• Uma necessidade de corticosteroides sistêmicos diários por qualquer motivo ou uma necessidade de outros agentes imunossupressores ou imunomoduladores. Esteróides tópicos, nasais e inalatórios são permitidos.
• Administração de vacina viva atenuada dentro de 8 semanas antes do início do tratamento (dia 0) e ao longo do estudo
• Qualquer outra condição médica que, na opinião do PI, possa interferir na participação de um sujeito ou no cumprimento do estudo