用基因工程靶向癌细胞表面抗原间皮素的自体 T 细胞治疗恶性胸膜疾病

纳入标准：

• 年龄≥18 岁的 MPD 患者
• 卡诺夫斯基表现状态≥70%

• 患有恶性胸膜疾病 (MPD) 的患者，经 MSKCC 病理证实（影像学确认可接受筛选阶段资格），并定义为以下之一（尚未接受治疗的患者只能参加筛选部分）：

  1. 恶性胸膜间皮瘤 - 以前至少接受过一种治疗方案。
  2. 转移到胸膜的非小细胞肺癌 - 以前至少接受过一种治疗方案（化疗或靶向药物）并记录了疾病进展。 患有胸膜外疾病的患者将在研究 PI 和 Co-PI 之间进行讨论，然后再考虑是否符合研究条件。 根据 PI 的判断，胸膜外的疾病不得需要任何立即治疗。
  3. 转移到胸膜的乳腺癌 - 以前至少接受过一种治疗方案（化疗或靶向药物）并记录了疾病进展。 在被认为有资格参加研究之前，将在研究 PI 和 Co-PI 之间讨论患有胸膜外疾病的患者。 根据 PI 的判断，胸膜外的疾病不得需要任何立即治疗。
• 只有诊断为恶性胸膜间皮瘤的患者才会被纳入队列 9 和研究的 II 期部分

• 必须通过满足以下标准之一来确认间皮素的表达。

  1. 通过免疫组织化学 (IHC) 分析显示间皮素表达（>10% 的肿瘤表达间皮素）
  2. 血清 SMRP 水平升高 (>1.0 nM/L)。
• 自由流动的胸腔积液需要放置胸腔导管来处理。 只要没有感染的临床问题，已经有功能性胸腔导管的患者就有资格参加这项研究。

或者

• 没有自由流动的胸腔积液：一位介入放射科医生同意，放射学引导的胸腔内或瘤周注射 CAR T 细胞是可行的。
• 化疗、靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂）或治疗性放疗必须在 T 细胞给药前至少 14 天完成。 继续激素治疗（即治疗乳腺癌）是可以接受的。 预先使用检查点封锁的免疫疗法（即 PD1 抑制剂、PDL1 抑制剂或 CTL4 拮抗剂或类似药物）必须在 T 细胞输注前 1 个月以上完成。
• 化疗必须在白细胞分离术前至少 7 天完成
• 姑息性放疗必须在环磷酰胺给药前至少 2 天完成
• 任何主要的胸部手术（开胸手术与肺或食管切除术）或腹部手术（剖腹手术与器官切除术）必须在研究登记前至少 28 天发生。 接受过诊断性 VATS 或腹腔镜检查的患者可以纳入研究。
• 根据 CTCAE（4.0 版），任何先前治疗性或姑息性放疗、化疗或外科手术的所有急性毒性作用必须已解决为 I 级或更低级别。
• 实验室要求（血液学）
• 白细胞（WBC）计数≥3000个细胞/mm3
• 中性粒细胞绝对计数≥1500个中性粒细胞/mm3
• 血小板计数 ≥100,000 个血小板/mm3 实验室要求（血清化学）
• 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
• 血清丙氨酸转氨酶和血清天冬氨酸转氨酶 (ALT/AST) ≤.5x ULN
• 血清肌酐 ≤ 1.5x ULN 或 Cr > 1.5x ULN，但计算的清除率 >60
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 抗原和丙型肝炎病毒 (HCV) 的阴性筛查。 如果在前 3 个月内进行了测试，则无需重复测试，只要向研究中心提供了结果文件即可。 受试者必须接受咨询并签署单独的 HIV 检测知情同意书。
• 受试者及其具有生殖潜能的伴侣必须同意在药物给药期间和最后一次研究药物给药完成后的 4 周内使用有效的避孕方式。 一种有效的避孕方式被定义为口服避孕药加上 1 种形式的屏障或双屏障方法避孕（带杀精剂的避孕套或带隔膜的避孕套）。
• 受试者必须能够理解研究的潜在风险和益处，并且必须能够阅读并提供书面的研究知情同意书

排除标准：

• 未经治疗或活跃的 CNS 转移（进展或需要抗惊厥药或皮质类固醇来控制症状）；具有治疗过的 CNS 转移病史的患者符合条件，前提是满足以下所有标准：

  • 在 CNS 之外存在可测量或可评估的疾病；
  • 完成 CNS 导向治疗后的放射学证明有所改善，并且在完成 CNS 导向治疗和筛选放射学研究之间没有中间进展的证据；
  • 在筛查放射学研究前 ≥ 8 周完成放射治疗；
  • 在筛查放射学研究前 ≥ 4 周停用皮质类固醇和抗惊厥药。
• 非小细胞肺癌转移到胸膜外，需要立即治疗
• 转移到胸膜外的乳腺癌需要立即治疗
• 癫痫病史
• 目前正在接受并发活动性恶性肿瘤治疗的患者继续接受激素治疗（即乳腺癌）是可以接受的。 预先使用检查点封锁的免疫疗法（即 PD1 抑制剂、PDL1 抑制剂或 CTL4 拮抗剂或类似药物）必须在 T 细胞输注前 1 个月以上完成。
• 自身免疫或抗体介导的疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和颞动脉炎（不排除有甲减病史的患者）
• 入组前 6 个月有心肌炎或充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 定义）以及不稳定型心绞痛、严重不受控制的心律失常、不受控制的感染或心肌梗塞的病史
• 左心室射血分数 (LVEF) 低于 50% 的受试者
• 患有活动性间质性肺病 (ILD)/肺炎或有需要全身性类固醇治疗的间质性肺病/肺炎病史的患者
• 室内空气基线脉搏血氧饱和度低于 92%
• 孕妇或哺乳期妇女
• 治疗开始前 7 天内（第 0 天）需要抗生素治疗的感染
• 出于任何原因需要每日全身性皮质类固醇或需要其他免疫抑制剂或免疫调节剂。 允许使用局部、鼻腔和吸入类固醇。
• 在治疗开始前（第 0 天）8 周内和整个研究期间接种减毒活疫苗
• PI 认为可能会干扰受试者参与或遵守研究的任何其他医疗状况