Złośliwa choroba opłucnej leczona autologicznymi komórkami T zmodyfikowanymi genetycznie w celu ukierunkowania na antygen powierzchniowy komórek rakowych mezotelina

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z MPD w wieku ≥18 lat
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥70%

• Pacjenci ze złośliwą chorobą opłucnej (MPD), patologicznie potwierdzoną w MSKCC (potwierdzenie radiograficzne jest akceptowalne dla zakwalifikowania do fazy przesiewowej) i zdefiniowani jako jeden z poniższych (pacjenci, którzy nie otrzymali jeszcze leczenia, mogą zostać włączeni tylko do części przesiewowej):

  1. Złośliwy międzybłoniak opłucnej - wcześniej leczony co najmniej jednym schematem leczenia.
  2. Niedrobnokomórkowy rak płuca z przerzutami do opłucnej – uprzednio leczony co najmniej jednym schematem leczenia (chemioterapia lub lek celowany) i udokumentowana progresja choroby. Pacjenci z chorobą poza opłucną zostaną omówieni przez PI badania i Co-PI przed uznaniem ich za kwalifikujących się do badania. Choroba poza opłucną nie może wymagać natychmiastowej terapii według uznania PI.
  3. Rak piersi z przerzutami do opłucnej – wcześniej leczony co najmniej jednym schematem leczenia (chemioterapia lub lek celowany) i udokumentowana progresja choroby. Pacjenci z chorobą poza opłucną zostaną omówieni przez PI i Co-PI, zanim zostaną uznani za kwalifikujących się do badania. Choroba poza opłucną nie może wymagać natychmiastowej terapii według uznania PI.
• Tylko pacjenci z rozpoznaniem złośliwego międzybłoniaka opłucnej zostaną włączeni do kohorty 9 i do fazy II części badania

• Ekspresja mezoteliny musi być potwierdzona przez spełnienie jednego z poniższych kryteriów.

  1. Ekspresja mezoteliny (>10% guza wykazującego ekspresję mezoteliny) na podstawie analizy immunohistochemicznej (IHC)
  2. Podwyższone poziomy SMRP w surowicy (>1,0 nM/l).
• Swobodny wysięk opłucnowy wymagający leczenia przez założenie cewnika opłucnowego. Pacjenci z założonym już funkcjonalnym cewnikiem opłucnowym kwalifikują się do badania, o ile nie występują kliniczne obawy o zakażenie.

LUB

• Brak swobodnego wysięku opłucnowego: radiolog interwencyjny zgodził się, że doopłucnowe lub okołoguzowe wstrzyknięcie komórek T CAR pod kontrolą radiologii jest wykonalne.
• Chemioterapia, terapia celowana (taka jak inhibitor kinazy tyrozynowej) lub radioterapia terapeutyczna muszą być zakończone co najmniej 14 dni przed podaniem limfocytów T. Kontynuacja terapii hormonalnej (np. raka piersi) jest dopuszczalna. Wcześniejsza immunoterapia z blokadą punktów kontrolnych (tj. inhibitorem PD1, inhibitorem PDL1 lub antagonistą CTL4 lub podobnym środkiem) musi być zakończona ponad 1 miesiąc przed infuzją limfocytów T.
• Chemioterapia musi być zakończona co najmniej 7 dni przed leukaferezą
• Radioterapię paliatywną należy zakończyć co najmniej 2 dni przed podaniem cyklofosfamidu
• Każda poważna operacja klatki piersiowej (torakotomia z resekcją płuc lub przełyku) lub jamy brzusznej (laparotomia z resekcją narządu) musi mieć miejsce co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy przeszli diagnostyczny VATS lub laparoskopię.
• Wszystkie ostre skutki toksyczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapeutycznej lub paliatywnej radioterapii, chemioterapii lub zabiegów chirurgicznych muszą ustąpić do stopnia I lub niższego zgodnie z CTCAE (wersja 4.0).
• Wymagania laboratoryjne (hematologia)
• Liczba białych krwinek (WBC) ≥3000 komórek/mm3
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500 neutrofili/mm3
• Liczba płytek krwi ≥100 000 płytek krwi/mm3 Wymagania laboratoryjne (chemię surowicy)
• Bilirubina ≤ 1,5x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa w surowicy i aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (ALT/AST) ≤,5x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN lub Cr > 1,5x GGN, ale obliczony klirens >60
• Negatywny wynik testu przesiewowego na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Jeśli badanie zostało wykonane w ciągu ostatnich 3 miesięcy, nie ma potrzeby powtarzania badania, o ile dokumentacja wyników zostanie dostarczona do ośrodka badawczego. Osoby badane muszą otrzymać poradę i podpisać oddzielny formularz świadomej zgody na wykonanie testu na obecność wirusa HIV.
• Badani i ich partnerzy z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie podawania leku i przez 4 tygodnie po zakończeniu ostatniego podawania badanego leku. Skuteczna metoda antykoncepcji to doustne środki antykoncepcyjne plus 1 forma antykoncepcji barierowej lub podwójnej bariery (prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywa z diafragmą).
• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć potencjalne ryzyko i korzyści badania oraz muszą być w stanie przeczytać i wyrazić pisemną, świadomą zgodę na badanie

Kryteria wyłączenia:

• Nieleczone lub czynne przerzuty do OUN (postępujące lub wymagające leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów w celu opanowania objawów); kwalifikują się pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Obecność mierzalnej lub możliwej do oceny choroby poza OUN;
  • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściowy postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym;
  • Zakończenie radioterapii ≥8 tygodni przed przesiewowym badaniem radiograficznym;
  • Odstawienie kortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych ≥4 tygodnie przed przesiewowym badaniem radiograficznym.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca z przerzutami do opłucnej, który rozciąga się poza opłucną i wymaga natychmiastowego leczenia
• Rak piersi z przerzutami do opłucnej, który rozciąga się poza opłucną i wymaga natychmiastowego leczenia
• Wcześniejsza historia zaburzeń napadowych
• Pacjenci obecnie leczeni z powodu współistniejącego czynnego nowotworu złośliwego Kontynuacja terapii hormonalnej (np. raka piersi) jest dopuszczalna. Wcześniejsza immunoterapia z blokadą punktów kontrolnych (tj. inhibitora PD1, inhibitora PDL1 lub antagonisty CTL4 lub podobnego środka) musi być zakończona ponad 1 miesiąc przed infuzją limfocytów T.
• Choroby autoimmunologiczne lub zależne od przeciwciał, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna i zapalenie tętnicy skroniowej (pacjenci z niedoczynnością tarczycy w wywiadzie nie będą wykluczeni)
• Zapalenie mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie (zgodnie z klasyfikacją czynnościową III lub IV według New York Heart Association), jak również niestabilna dusznica bolesna, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane zakażenie lub zawał mięśnia sercowego 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej 50%
• Pacjenci z czynną śródmiąższową chorobą płuc (ILD)/zapaleniem płuc lub ILD/zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym leczenia ogólnoustrojowymi steroidami
• Pulsoksymetria linii podstawowej wynosi mniej niż 92% na powietrzu w pomieszczeniu
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Zakażenie wymagające antybiotykoterapii w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (dzień 0)
• Konieczność codziennego przyjmowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów z jakiegokolwiek powodu lub konieczność stosowania innych środków immunosupresyjnych lub immunomodulujących. Dozwolone są sterydy miejscowe, donosowe i wziewne.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (dzień 0) i przez cały czas trwania badania
• Każdy inny stan chorobowy, który w opinii PI może zakłócać udział uczestnika w badaniu lub zgodność z nim