Malattia pleurica maligna trattata con cellule T autologhe geneticamente modificate per indirizzare l'antigene di superficie delle cellule tumorali mesotelina

Criterio di inclusione:

• Pazienti con MPD di età ≥18 anni
• Karnofsky performance status ≥70%

• Pazienti con malattia pleurica maligna (MPD), patologicamente confermata presso MSKCC (la conferma radiografica è accettabile per l'idoneità alla fase di screening) e definita come una delle seguenti (i pazienti che non hanno ancora ricevuto il trattamento possono iscriversi solo alla parte di screening):

  1. Mesotelioma pleurico maligno - precedentemente trattato con almeno un precedente regime di trattamento.
  2. Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico alla pleura, precedentemente trattato con almeno un precedente regime di trattamento (chemioterapia o agente mirato) e progressione documentata della malattia. I pazienti con malattia al di fuori della pleura saranno discussi tra i PI e i Co-PI dello studio prima di essere considerati idonei per lo studio. La malattia al di fuori della pleura non deve richiedere alcuna terapia immediata a discrezione del PI.
  3. Cancro al seno metastatico alla pleura - precedentemente trattato con almeno un precedente regime di trattamento (chemioterapia o agente mirato) e progressione documentata della malattia. I pazienti con malattia al di fuori della pleura saranno discussi tra PI e Co-PI dello studio prima di essere considerati idonei per lo studio. La malattia al di fuori della pleura non deve richiedere alcuna terapia immediata a discrezione del PI.
• Solo i pazienti con diagnosi di mesotelioma pleurico maligno saranno inclusi nella coorte 9 e nella fase II dello studio

• L'espressione della mesotelina deve essere confermata dal rispetto di uno dei seguenti criteri.

  1. Espressione della mesotelina (> 10% del tumore che esprime la mesotelina) mediante analisi immunoistochimica (IHC)
  2. Livelli sierici elevati di SMRP (>1,0 nM/L).
• Versamento pleurico a flusso libero che richiede la gestione mediante posizionamento di un catetere pleurico. I pazienti con un catetere pleurico funzionante già in atto sono eleggibili per lo studio, purché non vi siano problemi clinici di infezione.

O

• Nessun versamento pleurico a flusso libero: un radiologo interventista ha concordato che l'iniezione intrapleurica o peritumorale radioguidata delle cellule CAR T è fattibile.
• La chemioterapia, la terapia mirata (come un inibitore della tirosina chinasi) o la radioterapia terapeutica devono essere state completate almeno 14 giorni prima della somministrazione delle cellule T. Il proseguimento della terapia ormonale (ad es. per il cancro al seno) è accettabile. Precedente immunoterapia con blocco del checkpoint (es. inibitore PD1, inibitore PDL1 o CTL4-antagonista o agente simile) deve essere stato completato più di 1 mese1 prima dell'infusione di cellule T.
• La chemioterapia deve essere stata completata almeno 7 giorni prima della leucaferesi
• La radioterapia palliativa deve essere completata almeno 2 giorni prima della somministrazione di ciclofosfamide
• Qualsiasi operazione toracica maggiore (toracotomia con resezione polmonare o esofagea) o addominale (laparotomia con resezione d'organo) deve essere avvenuta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Possono essere inclusi nello studio i pazienti sottoposti a VATS diagnostico o laparoscopica.
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente radioterapia terapeutica o palliativa, chemioterapia o procedure chirurgiche devono essersi risolti al grado I o inferiore secondo CTCAE (versione 4.0).
• Requisiti di laboratorio (ematologia)
• Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3000 cellule/mm3
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 neutrofili/mm3
• Conta piastrinica ≥100.000 piastrine/mm3 Requisiti di laboratorio (chimica del siero)
• Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi sierica (ALT/AST) ≤,5x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o Cr > 1,5x ULN, ma clearance calcolata >60
• Screening negativo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene del virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV). Se il test è stato eseguito nei 3 mesi precedenti, non è necessario ripetere il test, a condizione che la documentazione dei risultati sia fornita al centro dello studio. I soggetti devono ricevere consulenza e firmare un modulo di consenso informato separato per il test HIV.
• I soggetti e i loro partner con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione durante il periodo di somministrazione del farmaco e per 4 settimane dopo il completamento dell'ultima somministrazione del farmaco in studio. Una forma efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali più 1 forma di contraccezione a barriera o metodo a doppia barriera (preservativo con spermicida o preservativo con diaframma).
• I soggetti devono essere in grado di comprendere i potenziali rischi e benefici dello studio e devono essere in grado di leggere e fornire un consenso informato scritto per lo studio

Criteri di esclusione:

• Metastasi del SNC non trattate o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico); i pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Presenza di malattia misurabile o valutabile al di fuori del SNC;
  • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening;
  • Completamento della radioterapia ≥8 settimane prima dello studio radiografico di screening;
  • Interruzione di corticosteroidi e anticonvulsivanti ≥4 settimane prima dello studio radiografico di screening.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico alla pleura che si estende al di fuori della pleura e richiede una terapia immediata
• Cancro al seno metastatico alla pleura che si estende al di fuori della pleura che richiede una terapia immediata
• Storia precedente di disturbo convulsivo
• Pazienti attualmente in trattamento per tumore maligno attivo concomitante È accettabile il proseguimento della terapia ormonale (ad es. per carcinoma mammario). Precedente immunoterapia con blocco del checkpoint (es. inibitore PD1, inibitore PDL1 o CTL4-antagonista o agente simile) deve essere stato completato più di 1 mese prima dell'infusione di cellule T.
• Malattia autoimmune o mediata da anticorpi, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, colite ulcerosa, morbo di Crohn e arterite temporale (i pazienti con una storia di ipotiroidismo non saranno esclusi)
• Storia di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), nonché angina instabile, grave aritmia cardiaca incontrollata, infezione incontrollata o infarto del miocardio 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Soggetti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50%
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o anamnesi di ILD/polmonite che richiedono trattamento con steroidi sistemici
• La pulsossimetria basale è inferiore al 92% con aria ambiente
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Un'infezione che richiede un trattamento antibiotico entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento (giorno 0)
• Un requisito per corticosteroidi sistemici giornalieri per qualsiasi motivo o un requisito per altri agenti immunosoppressivi o immunomodulatori. Sono consentiti steroidi topici, nasali e per via inalatoria.
• Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento (giorno 0) e durante lo studio
• Qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio del PI, possa interferire con la partecipazione o la compliance di un soggetto allo studio