L'azithromycine pour prévenir la morbidité et la mortalité après la sortie chez les enfants kenyans (Toto Bora)

On estime que 3,5 millions de décès surviennent chaque année chez les enfants de moins de 5 ans en Afrique subsaharienne, dont environ 70 % sont dus à des causes infectieuses. Des taux de mortalité sur un an pouvant atteindre 15 % ont été documentés après la sortie de l’hôpital en Afrique subsaharienne, un taux 8 fois plus élevé que celui des enfants non hospitalisés. Les enfants sortant de l’hôpital en Afrique peuvent représenter une population accessible à haut risque sur laquelle cibler des interventions visant à réduire la mortalité. Un essai récent d'administration massive de médicaments à base d'azithromycine a réduit de moitié la mortalité infantile chez les enfants éthiopiens des communautés bénéficiant de l'intervention. Cependant, les inquiétudes concernant le potentiel d’émergence d’une résistance aux antimicrobiens, la toxicité possible et la faisabilité de l’administration sont autant d’obstacles à la distribution d’antibiotiques à l’échelle communautaire. Il a été démontré que des interventions chimiothérapeutiques ciblées, notamment l'utilisation du cotrimoxazole chez les enfants infectés par le VIH et l'utilisation de l'amoxicilline ou du cefdinir chez les enfants souffrant de malnutrition, réduisent la mortalité dans ces populations vulnérables spécifiques. Les enfants récemment hospitalisés constituent une population à haut risque dans laquelle une approche ciblée similaire de distribution de l'azithromycine peut optimiser les bénéfices tout en réduisant les risques au niveau individuel et au niveau de la population. Les mécanismes par lesquels l'azithromycine peut avoir un impact sur la morbidité et la mortalité n'ont pas été bien décrits. Parmi les populations pédiatriques à haut risque ayant des antécédents de maladie récente, l'azithromycine peut agir en traitant la maladie résiduelle non éliminée lors d'un traitement hospitalier, en fournissant une prophylaxie contre de futures expositions infectieuses pendant une période d'immunodépression et de vulnérabilité suite à une maladie, en traitant la dysfonction entérique sous-jacente et associée. perturbation et inflammation de la barrière immunitaire/intestinale de la muqueuse, et/ou en éliminant le portage asymptomatique d'organismes potentiellement pathogènes. Il s'agit d'un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur une cure de 5 jours d'azithromycine chez des enfants âgés de 1 à 59 mois sortis de l'hôpital dans l'ouest du Kenya pour réduire les réhospitalisations et la mortalité après la sortie, pour explorer les mécanismes possibles en laquelle l'azithromycine présente des avantages et des risques, et pour identifier les corrélats et les marqueurs intermédiaires de la réhospitalisation et du décès au cours de la période suivant la sortie.

Objectifs principaux Objectif 1. Comparer les taux de réhospitalisation et de mortalité dans les 6 mois suivant la sortie de l'hôpital chez les enfants kenyans recevant de l'azithromycine pendant 5 jours par rapport au placebo.

Hypothèse : la fourniture d'un traitement de 5 jours par l'azithromycine à la sortie réduira la réadmission à l'hôpital et les décès dans les 6 mois suivant la sortie, par rapport au placebo.

Objectif 2a. Évaluer le(s) mécanisme(s) possible(s) par lequel l'azithromycine peut affecter la morbidité et la mortalité, en comparant les raisons de réhospitalisation, la prévalence du portage d'agents pathogènes et les marqueurs de dysfonctionnement entérique entre les bras de randomisation.

Hypothèse : les enfants traités par l'azithromycine subiront moins d'hospitalisations en raison de diarrhée, d'infections respiratoires aiguës et de malnutrition, seront moins susceptibles d'avoir un portage respiratoire et gastro-intestinal d'organismes potentiellement pathogènes et présenteront moins de signes de dysfonctionnement entérique, par rapport aux enfants traités. avec un placebo dans les 6 mois suivant la sortie de l'hôpital.

Objectif 2b. Pour déterminer si l'administration empirique d'azithromycine à la sortie de l'hôpital augmente le risque de résistance aux antimicrobiens chez Escherichia coli commensal (E. coli) et de Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) provenant d'enfants traités et de leurs contacts familiaux.

Hypothèse : Les isolats commensaux d'E. coli et de S. pneumoniae provenant d'enfants traités à l'azithromycine et de leurs contacts familiaux auront des niveaux plus élevés de résistance aux macrolides et aux β-lactamines, par rapport au groupe placebo, après 90 jours de suivi, mais une résistance dans les 2 bras seront similaires à 6 mois.

Objectif 3. Identifier les corrélats et les marqueurs intermédiaires de la mortalité après la sortie et de la réadmission à l'hôpital chez les enfants kenyans hospitalisés.

Hypothèse : les enfants plus jeunes, présentant un dysfonctionnement entérique, des niveaux plus élevés de portage d'agents pathogènes bactériens, un dysfonctionnement immunitaire et la malnutrition connaîtront des réhospitalisations et des décès plus fréquents.

Objectif 4. Déterminer le rapport coût-efficacité de l'administration après la sortie d'un traitement de 5 jours d'azithromycine dans des contextes d'utilisation d'antibiotiques, de taux de réhospitalisation et de taux de mortalité variables.

Hypothèse : la fourniture d'un traitement de 5 jours par l'azithromycine à la sortie est rentable dans les contextes où les taux de réhospitalisation et de mortalité sont modérés à élevés.