Azitromicina para prevenir morbidade e mortalidade pós-alta em crianças quenianas (Toto Bora)

Estima-se que ocorram anualmente 3,5 milhões de mortes em crianças com menos de 5 anos de idade na África Subsariana, aproximadamente 70% das quais se devem a causas infecciosas. Foram documentadas taxas de mortalidade num ano tão elevadas como 15% após a alta hospitalar na África Subsariana, uma taxa que é 8 vezes superior à das crianças não hospitalizadas. As crianças que recebem alta hospitalar em África podem representar uma população de alto risco acessível para direcionar intervenções para reduzir a mortalidade. Um ensaio recente de administração em massa de azitromicina reduziu a mortalidade infantil para metade entre as crianças da Etiópia nas comunidades que receberam a intervenção. No entanto, as preocupações sobre o potencial de emergência de resistência antimicrobiana, a possível toxicidade e a viabilidade da distribuição são barreiras à distribuição de antibióticos em toda a comunidade. Foi demonstrado que intervenções quimioterapêuticas específicas, incluindo a utilização de cotrimoxazol entre crianças infectadas pelo VIH e a utilização de amoxicilina ou cefdinir entre crianças subnutridas, reduzem a mortalidade nestas populações vulneráveis ​​específicas. As crianças que foram hospitalizadas recentemente constituem uma população de alto risco, na qual uma abordagem direcionada semelhante à distribuição de azitromicina pode otimizar os benefícios e, ao mesmo tempo, reduzir os riscos individuais e populacionais. Os mecanismos pelos quais a azitromicina pode impactar a morbidade e a mortalidade não foram bem descritos. Entre as populações pediátricas de alto risco com histórico de doença recente, a azitromicina pode atuar tratando a doença residual não eliminada durante a terapia hospitalar, fornecendo profilaxia de futuras exposições infecciosas durante um período de imunossupressão e vulnerabilidade após a doença, tratando a disfunção entérica subjacente e doenças associadas. ruptura e inflamação da barreira imunológica/intestino da mucosa e/ou eliminando o transporte assintomático de organismos potencialmente patogênicos. Este é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de um curso de 5 dias de azitromicina em crianças de 1 a 59 meses de idade que receberam alta hospitalar no oeste do Quênia para reduzir as reinternações pós-alta e a mortalidade, para explorar possíveis mecanismos por qual a azitromicina apresenta benefício e risco, e identificar correlatos e marcadores intermediários de reinternação e óbito no período pós-alta.

Objetivos Primários Objetivo 1. Comparar as taxas de reinternação e mortalidade nos 6 meses após a alta hospitalar entre crianças quenianas que receberam azitromicina por 5 dias versus placebo.

Hipótese: O fornecimento de um curso de 5 dias de azitromicina fornecido na alta reduzirá a readmissão hospitalar e a morte nos 6 meses após a alta, em comparação com o placebo.

Objetivo 2a. Avaliar possíveis mecanismos pelos quais a azitromicina pode afetar a morbidade e mortalidade, comparando razões para reinternação, prevalência de transporte de patógenos e marcadores de disfunção entérica entre os braços de randomização.

Hipótese: As crianças tratadas com azitromicina sofrerão menos hospitalizações devido a diarreia, infecção respiratória aguda e desnutrição, terão menos probabilidade de ter transporte respiratório e gastrointestinal de organismos potencialmente patogênicos e terão menos evidências de disfunção entérica, em comparação com crianças tratadas com placebo nos 6 meses seguintes à alta hospitalar.

Objetivo 2b. Determinar se a administração empírica de azitromicina na alta hospitalar aumenta o risco de resistência antimicrobiana em Escherichia coli comensal (E. coli) e Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) isolados de crianças tratadas e seus contatos domiciliares.

Hipótese: Isolados de E. coli comensais e S. pneumoniae de crianças tratadas com azitromicina e seus contatos domiciliares apresentarão níveis mais elevados de resistência a macrolídeos e β-lactâmicos, em comparação ao grupo placebo, após 90 dias de acompanhamento, mas resistência em os 2 braços serão semelhantes em 6 meses.

Objetivo 3. Identificar correlatos e marcadores intermediários de mortalidade pós-alta e readmissão hospitalar entre crianças quenianas hospitalizadas.

Hipótese: Crianças de idade mais jovem, com disfunção entérica, níveis mais elevados de transporte de patógenos bacterianos, disfunção imunológica e desnutrição sofrerão reinternações e mortes mais frequentes.

Objetivo 4. Determinar a relação custo-benefício da administração pós-alta de um curso de azitromicina de 5 dias em ambientes com uso variável de antibióticos, taxas de reinternação e taxas de mortalidade.

Hipótese: O fornecimento de um curso de azitromicina de 5 dias na alta é custo-efetivo em ambientes com taxas de reinternação e mortalidade moderadas a altas.