Azithromycin for å forhindre sykelighet og dødelighet etter utskrivning hos kenyanske barn (Toto Bora)

Anslagsvis 3,5 millioner dødsfall forekommer årlig hos barn under 5 år i Afrika sør for Sahara, hvorav omtrent 70 % skyldes smittsomme årsaker. Ett års dødelighet så høy som 15 % er dokumentert etter utskrivning fra sykehus i Afrika sør for Sahara, en rate som er 8 ganger høyere enn ikke-innlagte barn. Barn som skrives ut fra sykehus i Afrika kan representere en tilgjengelig høyrisikopopulasjon der man kan målrette intervensjoner for å redusere dødeligheten. En nylig utprøving av massemedisinering av azitromycin reduserte barnedødeligheten med halvparten blant barn i Etiopia i lokalsamfunn som mottok intervensjonen. Bekymringer om potensialet for fremveksten av antimikrobiell resistens, mulig toksisitet og muligheten for levering er imidlertid alle barrierer for distribusjon av antibiotika i hele samfunnet. Målrettede kjemoterapeutiske intervensjoner, inkludert bruk av cotrimoxazol blant HIV-infiserte barn og bruk av amoxicillin eller cefdinir blant underernærte barn, har vist seg å redusere dødeligheten i disse spesifikke sårbare populasjonene. Barn som nylig har vært innlagt på sykehus er en høyrisikopopulasjon der en lignende målrettet tilnærming til distribusjon av azitromycin kan optimalisere fordelene samtidig som den reduserer både individuelle og populasjonsnivårisiko. Mekanismene som azitromycin kan påvirke sykelighet og dødelighet med er ikke godt beskrevet. Blant høyrisiko pediatriske populasjoner med tidligere sykdommer, kan azitromycin virke ved å behandle gjenværende sykdom som ikke elimineres under døgnbehandling, ved å gi profylakse fra fremtidige infeksjonseksponeringer i en tid med immunundertrykkelse og sårbarhet etter sykdom, ved å behandle underliggende enterisk dysfunksjon og tilhørende slimhinneavbrudd i immun-/tarmbarrieren og betennelse, og/eller ved å fjerne asymptomatisk transport av potensielt patogene organismer. Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av en 5-dagers kur med azitromycin hos barn i alderen 1 til 59 måneder utskrevet fra sykehus i Vest-Kenya for å redusere re-innleggelser og dødelighet etter utskrivning, for å utforske mulige mekanismer ved å hvilke azitromycin har fordeler og risiko, og for å identifisere korrelater og mellomliggende markører for re-hospitalisering og død i perioden etter utskrivning.

Primære mål Mål 1. For å sammenligne rater for re-hospitalisering og dødelighet i de 6 månedene etter utskrivning fra sykehus blant kenyanske barn som fikk 5-dagers azitromycin vs. placebo.

Hypotese: Tilførsel av en 5-dagers kur med azitromycin ved utskrivning vil redusere sykehusinnleggelse og død innen 6 måneder etter utskrivning, sammenlignet med placebo.

Mål 2a. For å evaluere mulig(e) mekanismer som azitromycin kan påvirke sykelighet og dødelighet ved å sammenligne årsaker til re-hospitalisering, prevalens av patogentransport og markører for enterisk dysfunksjon mellom randomiseringsarmene.

Hypotese: Barn som behandles med azitromycin vil oppleve færre sykehusinnleggelser på grunn av diaré, akutt luftveisinfeksjon og underernæring, vil ha mindre sannsynlighet for å ha respiratorisk og gastrointestinal transport av potensielt patogene organismer, og vil ha mindre tegn på enterisk dysfunksjon sammenlignet med barn som behandles med placebo i løpet av 6 måneder etter utskrivning fra sykehus.

Mål 2b. For å avgjøre om empirisk administrering av azitromycin ved utskrivning fra sykehus øker risikoen for antimikrobiell resistens i commensal Escherichia coli (E. coli) og Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) isolater fra behandlede barn og deres husholdningskontakter.

Hypotese: Isolater av commensal E. coli og S. pneumoniae fra barn behandlet med azitromycin og deres husholdningskontakter vil ha høyere nivåer av makrolid- og β-laktamresistens, sammenlignet med placebogruppen, etter 90 dagers oppfølging, men resistens i de 2 armene vil være like etter 6 måneder.

Mål 3. Å identifisere korrelater og intermediære markører for dødelighet etter utskrivning og sykehusreinnleggelse blant sykehusinnlagte kenyanske barn.

Hypotese: Barn yngre i alder, med enterisk dysfunksjon, høyere nivåer av bakteriell patogentransport, immun dysfunksjon og underernæring vil oppleve hyppigere re-hospitalisering og dødsfall.

Mål 4. Å bestemme kostnadseffektiviteten av administrering etter utskrivning av en 5-dagers kur med azitromycin i omgivelser med varierende antibiotikabruk, re-hospitaliseringsrater og dødelighetsrater.

Hypotese: Tilveiebringelse av en 5-dagers kur med azitromycin gitt ved utskrivning er kostnadseffektiv i omgivelser med moderat til høy re-hospitalisering og dødelighet.