Azithromycine om morbiditeit en mortaliteit na ontslag bij Keniaanse kinderen te voorkomen (Toto Bora)

In Afrika ten zuiden van de Sahara vinden jaarlijks naar schatting 3,5 miljoen sterfgevallen plaats onder kinderen jonger dan 5 jaar, waarvan ongeveer 70% te wijten is aan infectieuze oorzaken. Er zijn sterftecijfers van een jaar tot wel 15% gedocumenteerd na ontslag uit het ziekenhuis in Afrika bezuiden de Sahara, een cijfer dat acht maal hoger is dan dat van niet-gehospitaliseerde kinderen. Kinderen die in Afrika uit het ziekenhuis worden ontslagen, kunnen een toegankelijke populatie met een hoog risico vertegenwoordigen waarin interventies kunnen worden ingezet om de sterfte terug te dringen. Een recent onderzoek naar massale toediening van azithromycine verminderde de kindersterfte onder kinderen in Ethiopië in gemeenschappen die de interventie ontvingen met de helft. Bezorgdheid over het potentieel voor het ontstaan ​​van antimicrobiële resistentie, mogelijke toxiciteit en de haalbaarheid van de toediening vormen echter allemaal belemmeringen voor de verspreiding van antibiotica in de hele gemeenschap. Gerichte chemotherapeutische interventies, waaronder het gebruik van cotrimoxazol onder HIV-geïnfecteerde kinderen en het gebruik van amoxicilline of cefdinir onder ondervoede kinderen, hebben aangetoond dat ze de sterfte in deze specifieke kwetsbare populaties verminderen. Kinderen die onlangs in het ziekenhuis zijn opgenomen, vormen een populatie met een hoog risico, waarbij een soortgelijke gerichte benadering van de distributie van azithromycine de voordelen kan optimaliseren en tegelijkertijd de risico's op individueel en populatieniveau kan verminderen. De mechanismen waarmee azithromycine de morbiditeit en mortaliteit kan beïnvloeden, zijn niet goed beschreven. Bij pediatrische patiëntenpopulaties met een hoog risico met een recente ziektegeschiedenis kan azitromycine een werking hebben door resterende ziekten te behandelen die niet geëlimineerd zijn tijdens intramurale therapie, door profylaxe te bieden tegen toekomstige blootstelling aan infecties gedurende een tijd van immuunsuppressie en kwetsbaarheid na ziekte, door onderliggende darmdysfunctie en geassocieerde ziekten te behandelen. verstoring en ontsteking van de mucosale immuun-/darmbarrière, en/of door het opruimen van asymptomatisch dragerschap van potentieel pathogene organismen. Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van een 5-daagse kuur met azithromycine bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 59 maanden die uit het ziekenhuis in West-Kenia worden ontslagen, om heropnames en sterfte na ontslag te verminderen, om mogelijke mechanismen te onderzoeken door welke azitromycine voordelen en risico's heeft, en om correlaten en tussenliggende markers van heropname en overlijden in de periode na ontslag te identificeren.

Primaire doelstellingen Doel 1. Om het aantal heropnames en de sterfte in de zes maanden na ontslag uit het ziekenhuis te vergelijken onder Keniaanse kinderen die vijf dagen azithromycine kregen versus placebo.

Hypothese: Het geven van een 5-daagse kuur met azithromycine bij ontslag zal ziekenhuisopnames en sterfte binnen de 6 maanden na ontslag verminderen, vergeleken met placebo.

Doel 2a. Het evalueren van mogelijke mechanismen waarmee azithromycine de morbiditeit en mortaliteit kan beïnvloeden, door de redenen voor heropname in het ziekenhuis, de prevalentie van dragerschap van pathogenen en markers van darmdysfunctie tussen de randomisatie-armen te vergelijken.

Hypothese: Kinderen die met azithromycine worden behandeld, zullen minder ziekenhuisopnames ervaren als gevolg van diarree, acute luchtweginfecties en ondervoeding, zullen minder kans hebben op respiratoir en gastro-intestinaal dragerschap van potentieel pathogene organismen, en zullen minder aanwijzingen hebben voor darmdysfunctie, vergeleken met kinderen die worden behandeld. met placebo in de 6 maanden na ontslag uit het ziekenhuis.

Doel 2b. Om te bepalen of empirische toediening van azitromycine bij ontslag uit het ziekenhuis het risico op antimicrobiële resistentie bij commensale Escherichia coli (E. coli) en Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) isolaten van behandelde kinderen en hun gezinscontacten.

Hypothese: Isolaten van commensale E. coli en S. pneumoniae van kinderen die met azitromycine zijn behandeld en hun gezinscontacten zullen na 90 dagen follow-up een hogere macrolide- en β-lactamresistentie hebben vergeleken met de placebogroep, maar de 2 armen zullen na 6 maanden vergelijkbaar zijn.

Doel 3. Het identificeren van correlaten en intermediaire markers van sterfte na ontslag uit het ziekenhuis en heropname in het ziekenhuis onder gehospitaliseerde Keniaanse kinderen.

Hypothese: Kinderen jonger in leeftijd, met darmstoornissen, hogere niveaus van dragerschap van bacteriële ziekteverwekkers, immuunstoornissen en ondervoeding zullen vaker te maken krijgen met heropnames en sterfgevallen.

Doel 4. Het bepalen van de kosteneffectiviteit van toediening na ontslag van een 5-daagse kuur met azitromycine bij wisselend antibioticagebruik, heropnamepercentages en sterftecijfers.

Hypothese: Het aanbieden van een vijfdaagse kuur met azithromycine bij ontslag is kosteneffectief in omgevingen met matige tot hoge heropnames en sterftecijfers.