Azytromycyna w zapobieganiu zachorowalności i śmiertelności po wypisaniu ze szpitala u dzieci w Kenii (Toto Bora)

Szacuje się, że w Afryce Subsaharyjskiej co roku dochodzi do 3,5 miliona zgonów dzieci w wieku poniżej 5 lat, z czego około 70% ma podłoże zakaźne. W Afryce Subsaharyjskiej udokumentowano roczną śmiertelność sięgającą 15% po wypisaniu ze szpitala, co stanowi odsetek 8-krotnie wyższy niż w przypadku dzieci niehospitalizowanych. Dzieci wypisywane ze szpitali w Afryce mogą stanowić dostępną populację wysokiego ryzyka, w której można zastosować interwencje mające na celu zmniejszenie śmiertelności. Niedawna próba masowego podawania azytromycyny zmniejszyła o połowę śmiertelność wśród dzieci w Etiopii w społecznościach objętych tą interwencją. Jednakże obawy dotyczące możliwości pojawienia się oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, możliwej toksyczności i możliwości dostarczenia antybiotyków stanowią bariery w dystrybucji antybiotyków w całej społeczności. Wykazano, że ukierunkowane interwencje chemioterapeutyczne, w tym stosowanie kotrimoksazolu u dzieci zakażonych wirusem HIV oraz stosowanie amoksycyliny lub cefdiniru u dzieci niedożywionych, zmniejszają śmiertelność w tych szczególnie wrażliwych populacjach. Dzieci, które niedawno trafiły do ​​szpitala, stanowią populację wysokiego ryzyka, w której podobne ukierunkowane podejście do dystrybucji azytromycyny może zoptymalizować korzyści, jednocześnie zmniejszając ryzyko zarówno na poziomie indywidualnym, jak i populacyjnym. Mechanizmy, dzięki którym azytromycyna może wpływać na zachorowalność i śmiertelność, nie zostały dobrze opisane. W populacjach dzieci i młodzieży wysokiego ryzyka, u których niedawno przebyła choroba, azytromycyna może działać poprzez leczenie choroby resztkowej, która nie została wyeliminowana podczas leczenia szpitalnego, zapewniając profilaktykę przed przyszłym narażeniem na zakażenia w okresie osłabienia układu odpornościowego i podatności na choroby po chorobie, poprzez leczenie podstawowych zaburzeń jelitowych i związanych z nimi zaburzeń czynności jelit. przerwanie i zapalenie bariery immunologicznej/jelitowej błony śluzowej i/lub usunięcie bezobjawowego przenoszenia organizmów potencjalnie chorobotwórczych. Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające 5-dniowe leczenie azytromycyną u dzieci w wieku od 1 do 59 miesięcy wypisywanych ze szpitala w zachodniej Kenii, mające na celu zmniejszenie częstości ponownych hospitalizacji i śmiertelności po wypisie, w celu zbadania możliwych mechanizmów poprzez korzyści i ryzyko związane z azytromycyną oraz identyfikację korelatów i pośrednich markerów ponownej hospitalizacji i śmierci w okresie po wypisaniu ze szpitala.

Cele główne Cel 1. Porównanie częstości ponownych hospitalizacji i śmiertelności w ciągu 6 miesięcy po wypisaniu ze szpitala wśród kenijskich dzieci otrzymujących 5-dniową azytromycynę w porównaniu z placebo.

Hipoteza: Zapewnienie 5-dniowego leczenia azytromycyną przy wypisie zmniejszy liczbę ponownych hospitalizacji i zgonów w ciągu 6 miesięcy po wypisie w porównaniu z placebo.

Cel 2a. Ocena możliwych mechanizmów, dzięki którym azytromycyna może wpływać na zachorowalność i śmiertelność, poprzez porównanie przyczyn ponownej hospitalizacji, częstości występowania nosiciela patogenu i markerów dysfunkcji jelit pomiędzy ramionami randomizacji.

Hipoteza: Dzieci leczone azytromycyną będą rzadziej hospitalizowane z powodu biegunki, ostrej infekcji dróg oddechowych i niedożywienia, będą rzadziej nosicielami potencjalnie chorobotwórczych organizmów w drogach oddechowych i przewodzie pokarmowym oraz będą miały mniej dowodów na zaburzenia jelitowe w porównaniu z dziećmi leczonymi z placebo w ciągu 6 miesięcy po wypisie ze szpitala.

Cel 2b. Celem ustalenia, czy empiryczne podanie azytromycyny przy wypisie ze szpitala zwiększa ryzyko wystąpienia oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe u komensalnych Escherichia coli (E. coli) i Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) izoluje się od leczonych dzieci i ich kontaktów domowych.

Hipoteza: Izolaty komensalnych E. coli i S. pneumoniae od dzieci leczonych azytromycyną i ich kontaktów domowych będą miały wyższy poziom oporności na makrolidy i β-laktamy w porównaniu z grupą placebo, po 90 dniach obserwacji, ale oporność u po 6 miesiącach oba ramiona będą podobne.

Cel 3. Identyfikacja korelatów i pośrednich wskaźników śmiertelności po wypisaniu ze szpitala i ponownych hospitalizacji wśród hospitalizowanych dzieci w Kenii.

Hipoteza: Dzieci w młodszym wieku, z dysfunkcją jelit, wyższym poziomem nosicielstwa patogenów bakteryjnych, zaburzeniami układu odpornościowego i niedożywieniem będą częściej hospitalizowane i zgony.

Cel 4. Określenie opłacalności podawania po wypisaniu ze szpitala 5-dniowego cyklu azytromycyny w warunkach zróżnicowanego stosowania antybiotyków, częstości ponownych hospitalizacji i śmiertelności.

Hipoteza: Zapewnienie 5-dniowego leczenia azytromycyną przy wypisie ze szpitala jest opłacalne w warunkach o umiarkowanym lub wysokim wskaźniku ponownych hospitalizacji i śmiertelności.