Azitromycin för att förhindra sjuklighet och dödlighet efter utskrivning hos kenyanska barn (Toto Bora)

Uppskattningsvis 3,5 miljoner dödsfall inträffar årligen hos barn under 5 år i Afrika söder om Sahara, varav cirka 70 % beror på smittsamma orsaker. Ettårsdödlighet så höga som 15 % har dokumenterats efter utskrivning från sjukhus i Afrika söder om Sahara, en frekvens som är 8 gånger högre än icke-inlagda barn. Barn som skrivs ut från sjukhus i Afrika kan representera en tillgänglig högriskpopulation där man kan rikta insatser för att minska dödligheten. En nyligen genomförd studie av massläkemedelsadministrering av azitromycin minskade barndomsdödligheten med hälften bland barn i Etiopien i samhällen som fick interventionen. Oron för potentialen för uppkomsten av antimikrobiell resistens, möjlig toxicitet och genomförbarheten av leverans är dock alla hinder för gemenskapsomfattande distribution av antibiotika. Riktade kemoterapeutiska interventioner, inklusive användning av cotrimoxazol bland HIV-infekterade barn och användning av amoxicillin eller cefdinir bland undernärda barn, har visat sig minska dödligheten i dessa specifika sårbara populationer. Barn som nyligen har varit inlagda på sjukhus är en högriskpopulation där ett liknande riktat tillvägagångssätt för azitromycindistribution kan optimera nyttan samtidigt som riskerna på både individ- och populationsnivå minskar. De mekanismer genom vilka azitromycin kan påverka sjuklighet och dödlighet har inte beskrivits väl. Bland pediatriska högriskpopulationer med tidigare sjukdomar kan azitromycin verka genom att behandla kvarvarande sjukdom som inte elimineras under slutenvård, genom att tillhandahålla profylax från framtida infektionsexponeringar under en tid av immunsuppression och sårbarhet efter sjukdom, genom att behandla underliggande enterisk dysfunktion och associerad slemhinneavbrott i immun-/tarmbarriären och inflammation, och/eller genom att avlägsna asymptomatisk transport av potentiellt patogena organismer. Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av en 5-dagarskur med azitromycin hos barn i åldern 1 till 59 månader som skrivits ut från sjukhus i västra Kenya för att minska återinläggningar och dödlighet efter utskrivning, för att utforska möjliga mekanismer genom att vilket azitromycin har fördelar och risker, och för att identifiera korrelat och intermediära markörer för återinläggning och dödsfall under perioden efter utskrivning.

Primära mål Mål 1. Att jämföra frekvensen av återinläggning och mortalitet under de 6 månaderna efter utskrivning från sjukhuset bland kenyanska barn som fick azitromycin under 5 dagar jämfört med placebo.

Hypotes: Tillhandahållande av en 5-dagars kur med azitromycin vid utskrivningen kommer att minska återinläggning på sjukhus och dödsfall inom 6 månader efter utskrivning, jämfört med placebo.

Mål 2a. Att utvärdera möjliga mekanismer genom vilka azitromycin kan påverka sjuklighet och mortalitet, genom att jämföra orsaker till återinläggning på sjukhus, förekomst av patogenbärare och markörer för enterisk dysfunktion mellan randomiseringsarmarna.

Hypotes: Barn som behandlas med azitromycin kommer att uppleva färre sjukhusinläggningar på grund av diarré, akut luftvägsinfektion och undernäring, kommer att vara mindre benägna att ha respiratoriska och gastrointestinala transporter av potentiellt patogena organismer, och kommer att ha färre tecken på enterisk dysfunktion, jämfört med barn som behandlas med placebo under 6 månader efter utskrivning från sjukhus.

Mål 2b. För att avgöra om empirisk administrering av azitromycin vid utskrivning från sjukhus ökar risken för antimikrobiell resistens i commensal Escherichia coli (E. coli) och Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) isolat från behandlade barn och deras hushållskontakter.

Hypotes: Isolat av kommensal E. coli och S. pneumoniae från barn som behandlats med azitromycin och deras hushållskontakter kommer att ha högre nivåer av makrolid- och β-laktamresistens, jämfört med placebogruppen, efter 90 dagars uppföljning, men resistens i de två armarna kommer att vara lika efter 6 månader.

Syfte 3. Att identifiera korrelat och intermediära markörer för dödlighet efter utskrivning och återinläggning på sjukhus bland inlagda kenyanska barn.

Hypotes: Barn yngre i åldern, med enterisk dysfunktion, högre nivåer av bakteriella patogener, immun dysfunktion och undernäring kommer att uppleva mer frekventa återinläggningar och dödsfall.

Syfte 4. Att fastställa kostnadseffektiviteten av administrering efter utskrivning av en 5-dagars kur med azitromycin i miljöer med varierande antibiotikaanvändning, återinläggningsfrekvens och dödlighet.

Hypotes: Tillhandahållandet av en 5-dagarskur med azitromycin vid utskrivning är kostnadseffektivt i miljöer med måttlig till hög återinläggning och dödlighet.