Supplément de COcoa et étude sur les résultats des multivitamines (COSMOS)

Le COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) est un essai clinique randomisé d'un supplément d'extrait de cacao (contenant un total de 600 mg/j de flavanols de cacao, dont 80 mg. (-)-épicatéchines), et un supplément multivitaminé standard pour réduire le risque de maladies cardiovasculaires et de cancer chez les femmes âgées de 65 ans et plus et les hommes âgés de 60 ans et plus.

Après le début de l'essai COSMOS, une méthode avancée d'analyse des flavanols du cacao a été accréditée par l'AOAC International en tant que méthode d'analyse officielle de première action (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Cette méthode mise à jour repose sur un matériau de référence (RM8403) récemment normalisé et mis à disposition dans le commerce par le U.S. National Institute of Standards and Technology. Alors que la teneur réelle en flavanols de cacao de l'intervention COSMOS est restée inchangée tout au long de l'essai, l'application de cette nouvelle méthode d'analyse a entraîné les changements attendus dans la manière dont la teneur totale en flavanols de cacao est désormais rapportée. En appliquant l'AOAC 2020.05/RM8403 à l'intervention COSMOS, la teneur totale en flavanols de cacao de l'intervention COSMOS est désormais de 500 mg/jour. La déclaration de la teneur en (-)-épicatéchine n'a pas été affectée. À l'avenir, nous appliquerons donc l'AOAC 2020.05/RM8403 et signalerons que l'intervention COSMOS a testé 500 mg/jour de flavanols de cacao, dont 80 mg de (-)-épicatéchine.

Les participants à COSMOS ont été recrutés parmi les membres de la cohorte de l'étude d'extension de l'Initiative pour la santé des femmes (WHI); répondants non randomisés aux envois pour l'essai VITAMINE D et Oméga-3 (VITAL) ; les répondants aux envois d'invitations à l'échelle nationale aux adultes d'âge admissible ; et des bénévoles qui ont entendu parler de l'essai par les médias ou par ResearchMatch.org, un site Web de recrutement électronique.

Plusieurs petits essais randomisés ont démontré les avantages des flavanols de cacao sur les résultats intermédiaires, notamment la pression artérielle, les lipides, la sensibilité à l'insuline et la vasodilatation médiée par le flux. Pour les multivitamines, un essai randomisé à grande échelle antérieur chez des hommes d'âge moyen et plus âgés a montré une réduction significative du cancer, mais des données d'essais comparables chez les femmes font défaut. Pour les deux interventions, un essai clinique à grande échelle tel que COSMOS pourrait avoir des implications cliniques et de santé publique majeures.

Les participants éligibles ont été assignés par hasard (comme un tirage au sort) à l'un des quatre groupes : (1) extrait de cacao et multivitamines quotidiens ; (2) extrait de cacao quotidien et placebo multivitaminé ; (3) un placebo quotidien d'extrait de cacao et une multivitamine ; ou (4) un placebo quotidien d'extrait de cacao et un placebo de multivitamines. Les participants ont une chance égale d'être affectés à l'un de ces quatre groupes et 3 chances sur 4 de recevoir au moins un agent actif.

Les participants de tous les groupes prennent trois pilules par jour : deux capsules contenant soit de l'extrait de cacao, soit un placebo d'extrait de cacao, et un comprimé contenant soit une multivitamine, soit un placebo de multivitamine. Les participants reçoivent leurs pilules d'étude dans des packs de calendrier pratiques par courrier américain.

Les participants sont invités à remplir des questionnaires postés chaque année. Les questionnaires posent des questions sur la santé ; les habitudes de vie, telles que l'alimentation, l'activité physique et le tabagisme ; utilisation de médicaments et de compléments alimentaires; antécédents familiaux de maladie et nouveaux diagnostics médicaux. Occasionnellement, les participants peuvent recevoir un appel téléphonique du personnel de l'étude pour recueillir des informations ou clarifier les réponses sur les questionnaires.

Les taux attendus pour notre critère d'évaluation composite initial des maladies cardiovasculaires (MCV) étaient basés sur la distribution projetée par âge et par sexe de la cohorte d'essai et les taux d'événements cardiovasculaires de nos essais précédemment menés. Cependant, nous avons déterminé que les taux observés de paramètres cardiovasculaires parmi les participants à COSMOS étaient inférieurs aux attentes en raison d'une population de femmes plus jeunes, de l'utilisation croissante de statines et d'autres pharmacothérapies comme on l'a vu dans d'autres essais cliniques récemment publiés, et de l'impact de COVID-19 sur moins de rapports de diagnostics, d'hospitalisations et d'interventions cardiovasculaires. En conséquence, le comité de surveillance des données et de la sécurité de COSMOS (DSMB) a approuvé une proposition visant à ajouter trois nouveaux critères de jugement à notre principal critère d'évaluation composite des maladies cardiovasculaires : (1) angor instable ou syndrome coronarien aigu nécessitant une hospitalisation, (2) chirurgie de l'artère carotide et ( 3) chirurgie artérielle périphérique ou angioplastie. Ces résultats CVD supplémentaires sont cohérents avec les mécanismes athérosclérotiques sous-jacents aux effets postulés pour les interventions randomisées. Les participants à COSMOS ont déjà fourni des auto-rapports de ces diagnostics depuis le début de l'essai COSMOS qui seront évalués via les dossiers médicaux. Le critère d'évaluation CVD composite primaire d'origine sera toujours évalué en tant que résultat secondaire.

Au départ, environ 7 000 participants à COSMOS ont fourni des échantillons de sang et d'urine facultatifs, qui seront utilisés pour déterminer si les agents de l'étude modifient de manière significative les biomarqueurs et d'autres facteurs de risque liés aux maladies cardiovasculaires et au cancer. Les participants sélectionnés reçoivent soit des échantillons par le biais de kits de prélèvement d'échantillons envoyés par la poste qui sont retournés par le participant, soit des mesures de sang, d'urine, de tension artérielle et anthropométriques collectées par des techniciens d'Examen Management Services, Inc. (EMSI), un fournisseur national de services cliniques. Un sous-groupe de ceux qui fournissent des échantillons et des mesures de référence sont invités à fournir des échantillons et des mesures de suivi.

Au départ et à l'année 2 de l'essai, environ 600 participants vivant à distance de conduite de Boston, Massachusetts, fournissent des mesures supplémentaires à partir de visites d'étude en clinique au Centre des sciences cliniques et translationnelles (CTSC) du Brigham and Women's Hospital. Ces visites comprennent des évaluations de la fonction cognitive, des analyses anthropométriques, des évaluations de la fonction physique, la pression artérielle et d'autres mesures. L'essai évaluera si les agents de l'étude affectent de manière significative les changements de ces variables au fil du temps.

Hypothèses primaires :

1. Un supplément d'extrait de cacao réduira le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, définis comme un critère composite d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de mortalité cardiovasculaire, de revascularisation coronarienne, d'angor instable ou de SCA nécessitant une hospitalisation, de chirurgie de l'artère carotide et de chirurgie ou d'angioplastie de l'artère périphérique ;
2. Une multivitamine quotidienne réduira le risque de cancer invasif (à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome).

Hypothèses secondaires :

1. L'extrait de cacao réduira le risque d'un critère composite d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de mortalité cardiovasculaire et de revascularisation coronarienne ;
2. L'extrait de cacao réduira le risque de cancer invasif (à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome);
3. Une multivitamine quotidienne réduira le risque d'événements cardiovasculaires majeurs;
4. L'extrait de cacao et/ou une multivitamine quotidienne réduiront le critère d'évaluation combiné des événements cardiovasculaires majeurs et de la mortalité toutes causes confondues ;
5. L'extrait de cacao et/ou une multivitamine quotidienne réduiront le risque d'événements cardiovasculaires individuels, y compris l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral, la mortalité cardiovasculaire, la revascularisation coronarienne, l'angor instable ou le SCA nécessitant une hospitalisation, la chirurgie de l'artère carotide et la chirurgie ou l'angioplastie de l'artère périphérique, et la mortalité totale ; ainsi que les cancers spécifiques au site, y compris le cancer du sein, colorectal et du poumon ;
6. Une multivitamine quotidienne réduira le risque de cancer chez les femmes et les hommes ayant des antécédents de cancer au départ ;
7. Dans un sous-ensemble d'un nombre égal de répondants COSMOS féminins et masculins qui fournissent du sang de base, un extrait de cacao et/ou une multivitamine quotidienne modifieront considérablement les niveaux de flavonoïdes sanguins de la ligne de base à 2 ans de suivi.

Objectif tertiaire :

Évaluer si l'extrait de cacao et/ou une multivitamine quotidienne présentent des effets synergiques sur le risque d'événements cardiovasculaires majeurs ou de cancer, et si les effets varient selon l'état nutritionnel ou l'utilisation de médicaments.

Objectifs de la composante Centre des sciences cliniques et translationnelles (CTSC) :

Pour tester si l'extrait de cacao et/ou une multivitamine quotidienne ont des effets bénéfiques sur :

1. Pression artérielle systolique et diastolique ;
2. Vitesse de l'onde de pouls (PWV) et indices de pression artérielle centrale tels que mesurés par analyse de l'onde de pouls ;
3. Fonction cognitive et mémoire ;
4. Performances physiques évaluées par des tests d'équilibre, de force de préhension, de position assise chronométrée et de vitesse de marche,
5. Perte osseuse dans la colonne vertébrale, la hanche et l'ensemble du corps, évaluée par la densité minérale osseuse (DMO) et les modifications de la composition corporelle, évaluées par absorpiométrie à rayons X doubles (DXA) ;