Kaakaoravintolisä ja monivitamiinitulostutkimus (COSMOS)

Cocoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) on satunnaistettu kliininen kaakaouutelisätutkimus (sisältää yhteensä 600 mg/d kaakaoflavanoleja, mukaan lukien 80 mg). (-)-epikekiinit) ja tavallinen monivitamiinilisä, joka vähentää sydän- ja verisuonitautien ja syövän riskiä 65-vuotiaiden ja sitä vanhempien naisten ja 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien miesten keskuudessa.

COSMOS-tutkimuksen alkamisen jälkeen AOAC International akkreditoi edistyneen menetelmän kaakaoflavanolien analysoimiseksi ensimmäisen toiminnan viralliseksi analyysimenetelmäksi (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Tämä päivitetty menetelmä perustuu viitemateriaaliin (RM8403), jonka US National Institute of Standards and Technology on hiljattain standardoinut ja antanut kaupallisesti saataville. Vaikka COSMOS-toimenpiteen todellinen kaakaoflavanolipitoisuus pysyi muuttumattomana koko kokeen ajan, tämän uuden analyysimenetelmän soveltaminen johti odotettuihin muutoksiin kaakaoflavanolin kokonaispitoisuuden nyt raportoinnissa. Kun COSMOS-interventioon sovelletaan AOAC 2020.05/RM8403:a, COSMOS-intervention kaakaoflavanolin kokonaispitoisuus on nyt 500 mg/vrk. (-)-epikatekiinisisällön ilmoittaminen säilyi ennallaan. Jatkossa käytämme siksi AOAC 2020.05/RM8403 -standardia ja raportoimme, että COSMOS-interventiossa testattiin 500 mg kaakaoflavanoleja päivässä, mukaan lukien 80 mg (-)-epikatekiinia.

COSMOSin osallistujat rekrytoitiin Women's Health Initiativen (WHI) laajennustutkimuksen kohortin jäsenistä; ei-satunnaistetut vastaajat VITamin D- ja OmegA-3 TriaL (VITAL) -postituksiin; vastaajat valtakunnallisiin kutsupostituksiin ikäkelpoisille aikuisille; ja vapaaehtoisia, jotka saivat tietää kokeesta tiedotusvälineiden tai sähköisen rekrytointisivuston ResearchMatch.orgin kautta.

Useat pienet satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet kaakaoflavanolien hyötyjä välituloksissa, mukaan lukien verenpaine, lipidit, insuliiniherkkyys ja virtausvälitteinen vasodilataatio. Monivitamiinivalmisteiden osalta aikaisempi laajamittainen satunnaistettu tutkimus keski-ikäisillä ja vanhemmilla miehillä osoitti syövän merkittävän vähenemisen, mutta naisilla ei ole vertailukelpoisia tutkimustietoja. Molempien interventioiden osalta laajamittainen kliininen tutkimus, kuten COSMOS, voi olla merkittäviä kliinisiä ja kansanterveydellisiä vaikutuksia.

Osallistumiskelpoiset osallistujat on sattumalta (kuten kolikonheitto) jaettu johonkin neljästä ryhmästä: (1) päivittäinen kaakaouute ja monivitamiini; (2) päivittäinen kaakaouute ja monivitamiiniplasebo; (3) päivittäinen kaakaouute lumelääke ja monivitamiini; tai (4) päivittäinen kaakaouute lumelääke ja monivitamiiniplasebo. Osallistujilla on yhtäläinen mahdollisuus tulla nimetyksi johonkin näistä neljästä ryhmästä ja 3/4 mahdollisuus saada vähintään yksi vaikuttava aine.

Kaikkien ryhmien osallistujat ottavat kolme pilleriä joka päivä: kaksi kapselia, jotka sisältävät joko kaakaouutetta tai kaakaouutetta lumelääkettä, ja yksi tabletti, joka sisältää joko monivitamiinia tai monivitamiiniplaseboa. Osallistujat saavat opintopillerinsä kätevissä kalenteripakkauksissa Yhdysvaltain postin kautta.

Osallistujia pyydetään täyttämään postitse lähetetyt kyselyt vuosittain. Kyselylomakkeissa kysytään terveydestä; elämäntapatavat, kuten ruokavalio, fyysinen aktiivisuus ja tupakointi; lääkkeiden ja ravintolisien käyttö; suvussa esiintynyt sairaus ja uudet lääketieteelliset diagnoosit. Toisinaan osallistujat voivat saada puhelun tutkimushenkilöstöltä kerätäkseen tietoja tai selventääkseen vastauksia kyselylomakkeisiin.

Alkuperäisen ensisijaisen yhdistetyn sydän- ja verisuonitaudin (CVD) päätepisteemme odotetut luvut perustuivat ennustettuun kohortin ikä- ja sukupuolijakaumaan sekä aiemmin suorittamiemme tutkimuksiemme CVD-tapahtumien määrä. Totesimme kuitenkin, että COSMOS-osallistujilla havaitut sydän- ja verisuonitautien päätepisteiden määrät olivat odotettua alhaisemmat, koska naisväestö on nuorempi, statiinien ja muiden farmakoterapioiden käyttö on lisääntynyt, kuten muissa äskettäin julkaistuissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, ja COVID-19:n vaikutuksesta vähemmän raportteja sydän- ja verisuonitautidiagnooseista, sairaalahoidoista ja toimenpiteistä. Tämän seurauksena COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) hyväksyi ehdotuksen kolmen uuden tuloksen lisäämisestä ensisijaiseen yhdistettyyn sydän- ja verisuonisairauksien päätepisteeseen: (1) epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä, joka vaatii sairaalahoitoa, (2) kaulavaltimon leikkaus ja ( 3) ääreisvaltimon leikkaus tai angioplastia. Nämä CVD:n lisätulokset ovat yhdenmukaisia ​​satunnaistettujen interventioiden oletettujen vaikutusten taustalla olevien ateroskleroottisten mekanismien kanssa. COSMOS-osallistujat ovat jo toimittaneet itseraportteja näistä diagnooseista COSMOS-tutkimuksen alusta lähtien, joka ratkaistaan ​​sairauskertomusten perusteella. Alkuperäinen ensisijainen yhdistetty sydän- ja verisuonisairauksien päätepiste arvioidaan edelleen toissijaisena tuloksena.

Lähtötilanteessa noin 7 000 COSMOS-osallistujaa toimitti valinnaisia ​​veri- ja virtsanäytteitä, joiden perusteella määritetään, muuttavatko tutkimusaineet merkittävästi biomarkkereita ja muita sydän- ja verisuonisairauksiin ja syöpään liittyviä riskitekijöitä. Valituilla osallistujilla on joko näytteet, jotka on kerätty postitse lähetetyillä näytteenottopakkauksilla, jotka osallistuja palauttaa, tai heillä on kansallisen kliinisen palveluntarjoajan Examination Management Services, Inc:n (EMSI) teknikot keräämät veri-, virtsa-, verenpaine- ja antropometriset mittaukset. Alaryhmää niistä, jotka toimittavat perusnäytteitä ja mittauksia, pyydetään toimittamaan seurantanäytteet ja -mittaukset.

Tutkimuksen lähtötilanteessa ja vuonna 2 noin 600 osallistujaa, jotka asuvat ajoetäisyydellä Bostonista, Massachusettsista, tarjoavat lisämittauksia Brigham and Women's Hospitalin Clinical and Translational Science Centerin (CTSC) kliinisistä opintokäynneistä. Näihin vierailuihin sisältyy kognitiivisten toimintojen arviointeja, antropometriaa, fyysisen toiminnan arviointeja, verenpaineen ja muita mittauksia. Kokeessa arvioidaan, vaikuttavatko tutkimusaineet merkittävästi näiden muuttujien muutoksiin ajan myötä.

Ensisijaiset hypoteesit:

1. Kaakaouutelisäaine vähentää vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä, ​​jotka määritellään sydäninfarktin, aivohalvauksen, sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden, sepelvaltimoiden revaskularisoinnin, epästabiilin angina pectoriksen tai sairaalahoitoa vaativan ACS:n, kaulavaltimoleikkauksen ja ääreisvaltimoleikkauksen tai angioplastian yhdistelmänä;
2. Päivittäinen monivitamiini vähentää invasiivisen syövän riskiä (ei-melanooma-ihosyöpää lukuun ottamatta).

Toissijaiset hypoteesit:

1. Kaakaouute vähentää MI:n, aivohalvauksen, sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden ja sepelvaltimoiden revaskularisoitumisen riskiä;
2. Kaakaouute vähentää invasiivisen syövän riskiä (ei-melanooma-ihosyöpää lukuun ottamatta);
3. Päivittäinen monivitamiini vähentää suurten sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä;
4. Kaakaouute ja/tai päivittäinen monivitamiini vähentävät suurten sydän- ja verisuonitapahtumien yhdistettyä päätetapahtumaa sekä kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta;
5. Kaakaouute ja/tai päivittäinen monivitamiini vähentävät yksittäisten sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä, ​​mukaan lukien sydäninfarkti, aivohalvaus, sydän- ja verisuoniperäinen kuolleisuus, sepelvaltimoiden revaskularisaatio, epästabiili angina pectoris tai sairaalahoitoa vaativa ACS, kaulavaltimon leikkaus ja ääreisvaltimon leikkaus tai angioplastia sekä kokonaiskuolleisuutta ; sekä paikkaspesifiset syövät, mukaan lukien rinta-, paksusuolen- ja keuhkosyöpä;
6. Päivittäinen monivitamiinihoito vähentää syöpäriskiä naisilla ja miehillä, joilla on ollut syöpä lähtötilanteessa;
7. Alajoukossa, jossa on yhtä monta naista ja miestä, COSMOS-vastaajia, jotka tarjoavat lähtötilanteen verta, kaakaouute ja/tai päivittäinen monivitamiini muuttavat merkittävästi veren flavonoiditasoja lähtötasosta 2 vuoden seurantaan.

Kolmannen asteen tavoite:

Arvioida, onko kaakaouutteella ja/tai päivittäisellä monivitamiinilla synergistisiä vaikutuksia vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien tai syövän riskiin ja vaihtelevatko vaikutukset ravitsemustilan tai lääkkeiden käytön mukaan.

Clinical and Translational Science Center (CTSC) -komponentin tavoitteet:

Testaa, onko kaakaouutteella ja/tai päivittäisellä monivitamiinilla hyödyllisiä vaikutuksia:

1. Systolinen ja diastolinen verenpaine;
2. Pulssiaallon nopeus (PWV) ja keskusverenpaineindeksit mitattuna pulssiaaltoanalyysillä;
3. Kognitiivinen toiminta ja muisti;
4. Fyysinen suorituskyky, joka on arvioitu tasapainotesteillä, pitovoimalla, ajoitetuilla tuolien jalustoilla ja kävelynopeudella,
5. Luun menetys selkärangassa, lonkassa ja koko kehossa mitattuna luu-mineraalitiheydellä (BMD) ja kehon koostumuksen muutoksilla määritettynä kaksoisröntgenabsorpiometrialla (DXA);