Studie o kakaovém doplňku a multivitaminových výsledcích (COSMOS)

Cocoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) je randomizovaná klinická studie doplňku kakaového extraktu (obsahujícího celkem 600 mg/den kakaových flavanolů, včetně 80 mg. (-)-epikatechiny) a standardní multivitaminový doplněk ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny u žen ve věku 65 let a starších a mužů ve věku 60 let a starších.

Po zahájení studie COSMOS byla pokročilá metoda analýzy kakaových flavanolů akreditována organizací AOAC International jako oficiální metoda analýzy první akce (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Tato aktualizovaná metoda se opírá o referenční materiál (RM8403) nedávno standardizovaný a komerčně dostupný americkým Národním institutem pro standardy a technologie. Zatímco skutečný obsah kakaového flavanolu v intervenci COSMOS zůstal nezměněn po celou dobu pokusu, aplikace této nové analytické metody vedlo k očekávaným změnám v tom, jak je nyní uváděn celkový obsah kakaového flavanolu. Při aplikaci AOAC 2020.05/RM8403 na intervenci COSMOS je nyní celkový obsah kakaového flavanolu v intervenci COSMOS 500 mg/den. Hlášení obsahu (-)-epikatechinu zůstalo nedotčeno. V budoucnu proto použijeme AOAC 2020.05/RM8403 a oznámíme, že intervence COSMOS testovala 500 mg/den kakaových flavanolů, včetně 80 mg (-)-epikatechinu.

Účastníci COSMOS se rekrutovali z řad členů kohorty rozšiřující studie iniciativy Women's Health Initiative (WHI); nerandomizovaní respondenti do mailingů pro VITamin D a OmegaA-3 TriaL (VITAL); respondenti na celostátní zasílání pozvánek dospělým způsobilým věkem; a dobrovolníci, kteří se o zkoušce dozvěděli prostřednictvím médií nebo prostřednictvím ResearchMatch.org, webové stránky pro elektronický nábor.

Několik malých randomizovaných studií prokázalo výhody kakaových flavanolů na střednědobé výsledky, včetně krevního tlaku, lipidů, citlivosti na inzulín a průtokem zprostředkované vazodilatace. Pokud jde o multivitaminy, předchozí rozsáhlá randomizovaná studie u mužů středního a staršího věku prokázala významné snížení rakoviny, ale srovnatelné údaje ze studií u žen chybí. U obou intervencí by rozsáhlá klinická studie, jako je COSMOS, mohla mít velké klinické důsledky a důsledky pro veřejné zdraví.

Způsobilí účastníci byli náhodně přiřazeni (jako hod mincí) do jedné ze čtyř skupin: (1) denní kakaový extrakt a multivitamin; (2) denně kakaový extrakt a multivitaminové placebo; (3) denní kakaový extrakt placebo a multivitamin; nebo (4) denní kakaový extrakt placebo a multivitaminové placebo. Účastníci mají stejnou šanci, že budou zařazeni do kterékoli z těchto čtyř skupin, a šanci 3 ze 4, že obdrží alespoň jednoho aktivního agenta.

Účastníci ve všech skupinách užívají tři pilulky každý den: dvě kapsle, které obsahují buď kakaový extrakt, nebo kakaový extrakt placebo, a jednu tabletu, která obsahuje buď multivitamínové nebo multivitaminové placebo. Účastníci obdrží své studijní pilulky v praktických kalendářových balíčcích prostřednictvím americké pošty.

Účastníci jsou požádáni, aby každý rok vyplnili dotazníky zaslané poštou. Dotazníky se ptají na zdraví; životní návyky, jako je strava, fyzická aktivita a kouření; užívání léků a doplňků stravy; rodinná anamnéza onemocnění a nové lékařské diagnózy. Příležitostně mohou účastníci obdržet telefonát od studijního personálu, aby shromáždili informace nebo objasnili odpovědi na dotazníky.

Očekávané četnosti pro náš původní cílový parametr primárního kompozitního kardiovaskulárního onemocnění (CVD) byly založeny na předpokládané věkové a pohlavní distribuci kohorty studie a četnosti příhod KVO z našich dříve provedených studií. Zjistili jsme však, že pozorované míry kardiovaskulárních endpointů mezi účastníky COSMOS byly nižší, než se očekávalo kvůli mladší populaci žen, rostoucímu používání statinů a jiných farmakoterapií, jak bylo vidět v jiných nedávno publikovaných klinických studiích, a dopadu COVID-19 na méně zpráv o diagnózách KVO, hospitalizacích a zákrocích. V důsledku toho COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) schválila návrh na přidání tří nových výsledků k našemu primárnímu kompozitnímu CVD endpointu: (1) nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom vyžadující hospitalizaci, (2) operace karotické tepny a ( 3) operace periferních tepen nebo angioplastika. Tyto další výsledky CVD jsou v souladu s aterosklerotickými mechanismy, které jsou základem postulovaných účinků pro randomizované intervence. Účastníci COSMOS již poskytli vlastní zprávy o těchto diagnózách od zahájení studie COSMOS, které budou posuzovány prostřednictvím lékařských záznamů. Původní primární složený cíl CVD bude stále hodnocen jako sekundární výsledek.

Na začátku poskytlo přibližně 7 000 účastníků COSMOS nepovinné vzorky krve a moči, které budou použity k určení, zda studijní látky významně mění biomarkery a další rizikové faktory související s kardiovaskulárními chorobami a rakovinou. Vybraní účastníci buď mají vzorky odebrané prostřednictvím odeslaných souprav pro odběr vzorků, které účastník vrací, nebo si nechávají odebírat krev, moč, krevní tlak a antropometrická měření techniků z Examination Management Services, Inc. (EMSI), národního poskytovatele klinických služeb. Podskupina těch, kteří poskytují základní vzorky a měření, je požádána, aby poskytla následné vzorky a měření.

Na začátku a ve 2. roce studie přibližně 600 účastníků žijících v dojezdové vzdálenosti od Bostonu ve státě Massachusetts poskytlo další měření z návštěv klinických studií v klinickém a translačním vědeckém centru (CTSC) v Brigham and Women's Hospital. Tyto návštěvy zahrnují hodnocení kognitivních funkcí, antropometrie, hodnocení fyzických funkcí, krevní tlak a další měření. Studie posoudí, zda studijní látky významně ovlivňují změny těchto proměnných v průběhu času.

Primární hypotézy:

1. Doplněk kakaového extraktu sníží riziko závažných kardiovaskulárních příhod, definovaných jako složený cílový bod infarktu myokardu, mrtvice, kardiovaskulární mortality, koronární revaskularizace, nestabilní anginy pectoris nebo AKS vyžadující hospitalizaci, operace karotid a operace periferní arterie nebo angioplastika;
2. Denní multivitamin sníží riziko invazivní rakoviny (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže).

Sekundární hypotézy:

1. Kakaový extrakt sníží riziko kombinovaného cílového ukazatele IM, mrtvice, kardiovaskulární mortality a koronární revaskularizace;
2. Kakaový extrakt sníží riziko invazivní rakoviny (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže);
3. Denní multivitamin sníží riziko závažných kardiovaskulárních příhod;
4. Kakaový extrakt a/nebo denní multivitamin sníží kombinovaný koncový bod závažných kardiovaskulárních příhod plus úmrtnost ze všech příčin;
5. Kakaový extrakt a/nebo denní multivitamin sníží riziko individuálních kardiovaskulárních příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, kardiovaskulární mortality, koronární revaskularizace, nestabilní anginy pectoris nebo AKS vyžadující hospitalizaci, operace karotické tepny a operace periferních tepen nebo angioplastika a celkovou mortalitu ; plus místně specifické rakoviny, včetně rakoviny prsu, kolorektální rakoviny a rakoviny plic;
6. Denní multivitamin sníží riziko rakoviny u žen a mužů s anamnézou rakoviny na začátku;
7. V podskupině stejného počtu žen a mužů COSMOS respondentů, kteří poskytují výchozí krev, kakaový extrakt a/nebo denní multivitamin významně změní hladiny flavonoidů v krvi od výchozí hodnoty do 2 let sledování.

Terciární cíl:

Zhodnotit, zda kakaový extrakt a/nebo denní multivitamin vykazují synergické účinky na riziko závažných kardiovaskulárních příhod nebo rakoviny a zda se účinky liší podle nutričního stavu nebo užívání léků.

Cíle součásti klinického a translačního vědeckého centra (CTSC):

Otestovat, zda má kakaový extrakt a/nebo denní multivitamin příznivé účinky na:

1. Systolický a diastolický krevní tlak;
2. indexy rychlosti pulsní vlny (PWV) a centrálního krevního tlaku měřené analýzou pulsních vln;
3. Kognitivní funkce a paměť;
4. Fyzický výkon hodnocený testy rovnováhy, silou úchopu, měřenými stojany na židli a rychlostí chůze,
5. Ztráta kostní hmoty v páteři, kyčli a celém těle, jak byla hodnocena hustotou kostních minerálů (BMD) a změnami ve složení těla, jak byla hodnocena duální rentgenovou absorpiometrií (DXA);