Onderzoek naar COcoa-supplement en multivitamine-uitkomsten (COSMOS)

De COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) is een gerandomiseerde klinische studie van cacao-extractsupplementen (met in totaal 600 mg/d cacaoflavanolen, waaronder 80 mg. (-)-epicatechinen), en een standaard multivitaminesupplement om het risico op hart- en vaatziekten en kanker te verminderen bij vrouwen van 65 jaar en ouder en mannen van 60 jaar en ouder.

Nadat de COSMOS-proef was begonnen, werd een geavanceerde methode om cacaoflavanolen te analyseren door AOAC International geaccrediteerd als een First Action Official Method of Analysis (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Deze bijgewerkte methode is gebaseerd op een referentiemateriaal (RM8403) dat onlangs is gestandaardiseerd en commercieel verkrijgbaar is gemaakt door het Amerikaanse National Institute of Standards and Technology. Hoewel het daadwerkelijke cacaoflavanolgehalte van de COSMOS-interventie tijdens de proef ongewijzigd bleef, leidde de toepassing van deze nieuwe analytische methode tot verwachte veranderingen in de manier waarop het totale cacaoflavanolgehalte nu wordt gerapporteerd. Door AOAC 2020.05/RM8403 toe te passen op de COSMOS-interventie, is het totale cacaoflavanolgehalte van de COSMOS-interventie nu 500 mg/dag. De rapportage van het (-)-epicatechinegehalte bleef onaangetast. In de toekomst zullen we daarom AOAC 2020.05/RM8403 toepassen en melden dat de COSMOS-interventie 500 mg/dag cacaoflavanolen heeft getest, waaronder 80 mg (-)-epicatechine.

Deelnemers aan COSMOS werden gerekruteerd uit cohortleden van het Women's Health Initiative (WHI) Extension Study; niet-gerandomiseerde respondenten op mailings voor de VITamin D en OmegA-3 TriaL (VITAL); respondenten van landelijke uitnodigingsmailings naar volwassenen die in aanmerking komen voor de leeftijd; en vrijwilligers die via de media of via ResearchMatch.org, een elektronische wervingswebsite, over de proef hebben gehoord.

Verschillende kleine gerandomiseerde onderzoeken hebben voordelen aangetoond voor cacaoflavanolen op tussenliggende resultaten, waaronder bloeddruk, lipiden, insulinegevoeligheid en door stroming gemedieerde vasodilatatie. Voor multivitaminen toonde een eerdere grootschalige gerandomiseerde studie bij mannen van middelbare en oudere leeftijd een significante vermindering van kanker aan, maar vergelijkbare onderzoeksgegevens bij vrouwen ontbreken. Voor beide interventies kan een grootschalige klinische proef zoals COSMOS grote gevolgen hebben voor de klinische praktijk en de volksgezondheid.

In aanmerking komende deelnemers zijn bij toeval (zoals een toss) toegewezen aan een van de vier groepen: (1) dagelijks cacao-extract en multivitamine; (2) dagelijks cacao-extract en multivitamine-placebo; (3) dagelijkse cacao-extract placebo en multivitamine; of (4) dagelijkse cacao-extract placebo en multivitamine placebo. Deelnemers hebben een gelijke kans om te worden toegewezen aan een van deze vier groepen en een kans van 3 op 4 om ten minste één actieve agent te ontvangen.

Deelnemers in alle groepen slikten elke dag drie pillen: twee capsules die cacao-extract of placebo-extract bevatten, en één tablet die multivitamine of multivitamine-placebo bevat. Deelnemers ontvangen hun studiepillen in handige kalenderverpakkingen via de Amerikaanse post.

Jaarlijks wordt de deelnemers gevraagd om via de post verstuurde vragenlijsten in te vullen. De vragenlijsten vragen naar gezondheid; levensstijlgewoonten, zoals voeding, lichaamsbeweging en roken; gebruik van medicijnen en voedingssupplementen; familiegeschiedenis van ziekte en nieuwe medische diagnoses. Af en toe kunnen deelnemers een telefoontje krijgen van onderzoeksmedewerkers om informatie te verzamelen of antwoorden op de vragenlijsten te verduidelijken.

De verwachte percentages voor ons oorspronkelijke primaire samengestelde cardiovasculaire ziekte (CVD) eindpunt waren gebaseerd op de verwachte leeftijds- en geslachtsverdeling van het studiecohort en CVD-gebeurtenispercentages van onze eerder uitgevoerde onderzoeken. We hebben echter vastgesteld dat de waargenomen percentages van CVD-eindpunten onder COSMOS-deelnemers lager waren dan verwacht vanwege een jongere populatie vrouwen, toenemend gebruik van statines en andere farmacotherapieën zoals gezien in andere recent gepubliceerde klinische onderzoeken, en de impact van COVID-19 op minder meldingen van HVZ-diagnoses, ziekenhuisopnames en procedures. Als gevolg hiervan keurde de COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) een voorstel goed om drie nieuwe uitkomsten toe te voegen aan ons primaire samengestelde CVD-eindpunt: (1) onstabiele angina of acuut coronair syndroom waarvoor ziekenhuisopname nodig is, (2) halsslagaderchirurgie, en ( 3) perifere arteriële chirurgie of angioplastiek. Deze aanvullende CVD-uitkomsten komen overeen met de atherosclerotische mechanismen die ten grondslag liggen aan de gepostuleerde effecten voor de gerandomiseerde interventies. COSMOS-deelnemers hebben al sinds de start van de COSMOS-studie zelfrapporten van deze diagnoses verstrekt, die zullen worden beoordeeld via medische dossiers. Het oorspronkelijke primaire samengestelde CVD-eindpunt wordt nog steeds geëvalueerd als een secundaire uitkomst.

Bij baseline leverden ongeveer 7.000 COSMOS-deelnemers optionele bloed- en urinemonsters, die zullen worden gebruikt om te bepalen of de studieagenten biomarkers en andere risicofactoren met betrekking tot hart- en vaatziekten en kanker significant veranderen. Geselecteerde deelnemers laten ofwel monsters afnemen via opgestuurde monsterafnamekits die door de deelnemer worden teruggestuurd, of laten bloed-, urine-, bloeddruk- en antropometrische metingen verzamelen door technici van Examination Management Services, Inc. (EMSI), een nationale leverancier van klinische diensten. Een subgroep van degenen die basismonsters en -metingen leveren, wordt gevraagd om vervolgmonsters en -metingen te verstrekken.

Bij baseline en in jaar 2 van de studie, verstrekten ongeveer 600 deelnemers die op rijafstand van Boston, Massachusetts woonden, aanvullende metingen van studiebezoeken in de kliniek aan het Clinical and Translational Science Center (CTSC) van Brigham and Women's Hospital. Deze bezoeken omvatten cognitieve functiebeoordelingen, antropometrie, fysieke functiebeoordelingen, bloeddruk en andere metingen. De proef zal beoordelen of de studieagenten significante invloed hebben op veranderingen in deze variabelen in de loop van de tijd.

Primaire hypothesen:

1. Een supplement met cacao-extract vermindert het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen, gedefinieerd als een samengesteld eindpunt van myocardinfarct, beroerte, cardiovasculaire mortaliteit, coronaire revascularisatie, onstabiele angina of ACS waarvoor ziekenhuisopname, halsslagaderchirurgie en perifere arteriechirurgie of angioplastiek nodig is;
2. Een dagelijkse multivitamine vermindert het risico op invasieve kanker (met uitzondering van niet-melanome huidkanker).

Secundaire hypothesen:

1. Cacao-extract vermindert het risico op een samengesteld eindpunt van MI, beroerte, cardiovasculaire mortaliteit en coronaire revascularisatie;
2. Cacao-extract vermindert het risico op invasieve kanker (met uitzondering van niet-melanome huidkanker);
3. Een dagelijkse multivitamine vermindert het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen;
4. Cacao-extract en/of een dagelijkse multivitamine verminderen het gecombineerde eindpunt van ernstige cardiovasculaire voorvallen plus sterfte door alle oorzaken;
5. Cacao-extract en/of een dagelijkse multivitamine vermindert het risico op individuele cardiovasculaire voorvallen, waaronder een hartinfarct, beroerte, cardiovasculaire mortaliteit, coronaire revascularisatie, onstabiele angina of ACS waarvoor ziekenhuisopname nodig is, halsslagaderchirurgie en perifere arteriechirurgie of angioplastiek, en totale mortaliteit ; plus plaatsspecifieke kankers, waaronder borst-, colorectale en longkanker;
6. Een dagelijkse multivitamine vermindert het risico op kanker bij vrouwen en mannen met een voorgeschiedenis van kanker bij baseline;
7. In een subset van een gelijk aantal vrouwelijke en mannelijke COSMOS-respondenten die basislijnbloed, cacao-extract en/of een dagelijkse multivitamine verstrekken, zullen de niveaus van flavonoïden in het bloed significant veranderen vanaf de basislijn tot 2 jaar follow-up.

Tertiair doel:

Om te beoordelen of het cacao-extract en/of een dagelijkse multivitamine synergetische effecten vertoont op het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen of kanker, en of de effecten verschillen per voedingsstatus of medicatiegebruik.

Doelstellingen van de component Clinical and Translational Science Center (CTSC):

Om te testen of het cacao-extract en/of een dagelijkse multivitamine gunstige effecten heeft op:

1. Systolische en diastolische bloeddruk;
2. Pulsgolfsnelheid (PWV) en centrale bloeddrukindices zoals gemeten door pulsgolfanalyse;
3. Cognitieve functie en geheugen;
4. Fysieke prestaties zoals beoordeeld door evenwichtstests, grijpkracht, getimede stoelstanden en loopsnelheid,
5. Botverlies in de wervelkolom, heup en het gehele lichaam zoals vastgesteld door middel van bot-mineraaldichtheid (BMD) en veranderingen in lichaamssamenstelling zoals bepaald door dubbele röntgenabsorpiometrie (DXA);