COcoa-Ergänzung und Multivitamin-Ergebnisstudie (COSMOS)

Die COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) ist eine randomisierte klinische Studie zu Kakaoextrakt-Supplementen (mit insgesamt 600 mg/Tag Kakaoflavanolen, davon 80 mg. (-)-Epicatechine) und ein Standard-Multivitaminpräparat zur Verringerung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs bei Frauen ab 65 Jahren und Männern ab 60 Jahren.

Nach Beginn der COSMOS-Studie wurde eine fortschrittliche Methode zur Analyse von Kakaoflavanolen von AOAC International als First Action Official Method of Analysis akkreditiert (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Diese aktualisierte Methode stützt sich auf ein Referenzmaterial (RM8403), das kürzlich vom U.S. National Institute of Standards and Technology standardisiert und kommerziell verfügbar gemacht wurde. Während der tatsächliche Kakaoflavanolgehalt der COSMOS-Intervention während der gesamten Studie unverändert blieb, führte die Anwendung dieser neuen Analysemethode zu erwarteten Änderungen in der Art und Weise, wie der Gesamtkakaoflavanolgehalt jetzt angegeben wird. Unter Anwendung von AOAC 2020.05/RM8403 auf die COSMOS-Intervention beträgt der Gesamtgehalt an Kakaoflavanol der COSMOS-Intervention jetzt 500 mg/Tag. Die Meldung von (-)-Epicatechin-Gehalten blieb unberührt. In Zukunft werden wir daher AOAC 2020.05/RM8403 anwenden und berichten, dass die COSMOS-Intervention 500 mg Kakaoflavanole pro Tag getestet hat, einschließlich 80 mg (-)-Epicatechin.

Die Teilnehmer an COSMOS wurden aus den Kohortenmitgliedern der Women's Health Initiative (WHI) Extension Study rekrutiert; nicht randomisierte Befragte zu Mailings für die VITamin D- und OmegA-3-Studie (VITAL); Befragte zu landesweiten Einladungsmailings an altersberechtigte Erwachsene; und Freiwillige, die über die Medien oder über ResearchMatch.org, eine elektronische Rekrutierungswebsite, von der Studie erfahren haben.

Mehrere kleine randomisierte Studien haben Vorteile von Kakaoflavanolen bei Zwischenergebnissen gezeigt, darunter Blutdruck, Lipide, Insulinsensitivität und flussvermittelte Vasodilatation. Bei Multivitaminen zeigte eine frühere groß angelegte randomisierte Studie bei Männern mittleren und höheren Alters eine signifikante Reduzierung von Krebs, aber vergleichbare Studiendaten bei Frauen fehlen. Für beide Interventionen könnte eine groß angelegte klinische Studie wie COSMOS erhebliche klinische Auswirkungen und Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben.

Berechtigte Teilnehmer wurden zufällig (wie bei einem Münzwurf) einer von vier Gruppen zugeordnet: (1) Täglicher Kakaoextrakt und Multivitamin; (2) täglicher Kakaoextrakt und Multivitamin-Placebo; (3) tägliches Kakaoextrakt-Placebo und Multivitamin; oder (4) tägliches Kakaoextrakt-Placebo und Multivitamin-Placebo. Die Teilnehmer haben die gleiche Chance, einer dieser vier Gruppen zugeordnet zu werden, und eine Chance von 3 von 4, mindestens einen Wirkstoff zu erhalten.

Die Teilnehmer aller Gruppen nehmen jeden Tag drei Pillen ein: zwei Kapseln, die entweder Kakaoextrakt oder Kakaoextrakt-Placebo enthalten, und eine Tablette, die entweder Multivitamin oder Multivitamin-Placebo enthält. Die Teilnehmer erhalten ihre Studienpillen in praktischen Kalenderpackungen per US-Post.

Die Teilnehmer werden gebeten, jedes Jahr per Post zugesandte Fragebögen auszufüllen. Die Fragebögen fragen nach Gesundheit; Lebensgewohnheiten wie Ernährung, körperliche Aktivität und Rauchen; Einnahme von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln; Krankheitsgeschichte der Familie und neue medizinische Diagnosen. Gelegentlich erhalten die Teilnehmer möglicherweise einen Telefonanruf vom Studienpersonal, um Informationen zu sammeln oder die Antworten auf den Fragebögen zu klären.

Die erwarteten Raten für unseren ursprünglichen Endpunkt primäre zusammengesetzte kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) basierten auf der prognostizierten Alters- und Geschlechtsverteilung der Studienkohorte und den CVD-Ereignisraten aus unseren zuvor durchgeführten Studien. Wir haben jedoch festgestellt, dass die beobachteten Raten von kardiovaskulären Endpunkten bei COSMOS-Teilnehmern aufgrund einer jüngeren Frauenpopulation, der zunehmenden Verwendung von Statinen und anderen Pharmakotherapien, wie in anderen kürzlich veröffentlichten klinischen Studien zu sehen war, und der Auswirkungen von COVID-19 niedriger waren als erwartet weniger Berichte über CVD-Diagnosen, Krankenhausaufenthalte und Verfahren. Infolgedessen genehmigte das COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) einen Vorschlag, drei neue Endpunkte zu unserem primären kombinierten kardiovaskulären Endpunkt hinzuzufügen: (1) instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom, das einen Krankenhausaufenthalt erfordert, (2) Halsschlagaderoperation und ( 3) periphere Arterienchirurgie oder Angioplastie. Diese zusätzlichen kardiovaskulären Ergebnisse stimmen mit den atherosklerotischen Mechanismen überein, die den postulierten Effekten für die randomisierten Interventionen zugrunde liegen. COSMOS-Teilnehmer haben bereits seit Beginn der COSMOS-Studie Selbstberichte zu diesen Diagnosen vorgelegt, die anhand von Krankenakten entschieden werden. Der ursprüngliche primäre zusammengesetzte kardiovaskuläre Endpunkt wird weiterhin als sekundäres Ergebnis bewertet.

Zu Studienbeginn stellten ungefähr 7.000 COSMOS-Teilnehmer optional Blut- und Urinproben zur Verfügung, die verwendet werden, um festzustellen, ob die Studienwirkstoffe Biomarker und andere Risikofaktoren im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs signifikant verändern. Ausgewählte Teilnehmer lassen entweder Proben durch per Post zugesandte Probenentnahmekits sammeln, die vom Teilnehmer zurückgeschickt werden, oder Blut-, Urin-, Blutdruck- und anthropometrische Messungen, die von Technikern von Examination Management Services, Inc. (EMSI), einem nationalen klinischen Dienstleister, gesammelt werden. Eine Untergruppe derjenigen, die Ausgangsproben und -messungen bereitstellen, wird gebeten, Folgeproben und -messungen bereitzustellen.

Zu Studienbeginn und im zweiten Jahr der Studie lieferten ungefähr 600 Teilnehmer, die mit dem Auto von Boston, Massachusetts, aus erreichbar sind, zusätzliche Messungen von klinischen Studienbesuchen im Clinical and Translational Science Center (CTSC) des Brigham and Women's Hospital. Diese Besuche umfassen kognitive Funktionsbewertungen, Anthropometrie, körperliche Funktionsbewertungen, Blutdruck und andere Messungen. Die Studie wird beurteilen, ob die Studienwirkstoffe Veränderungen dieser Variablen im Laufe der Zeit signifikant beeinflussen.

Primäre Hypothesen:

1. Eine Kakaoextrakt-Ergänzung reduziert das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität, koronarer Revaskularisation, instabiler Angina pectoris oder ACS, der einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Karotischirurgie und peripherer Arterienchirurgie oder Angioplastie;
2. Eine tägliche Einnahme von Multivitaminpräparaten verringert das Risiko von invasivem Krebs (außer hellem Hautkrebs).

Sekundärhypothesen:

1. Kakaoextrakt wird das Risiko eines kombinierten Endpunkts aus MI, Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität und koronarer Revaskularisierung verringern;
2. Kakaoextrakt verringert das Risiko von invasivem Krebs (ausgenommen heller Hautkrebs);
3. Ein tägliches Multivitamin reduziert das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse;
4. Kakaoextrakt und/oder ein tägliches Multivitaminpräparat reduzieren den kombinierten Endpunkt schwerer kardiovaskulärer Ereignisse plus Gesamtmortalität;
5. Kakaoextrakt und/oder ein tägliches Multivitamin reduzieren das Risiko einzelner kardiovaskulärer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität, koronarer Revaskularisation, instabiler Angina pectoris oder ACS, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Halsschlagaderchirurgie und peripherer Arterienchirurgie oder Angioplastie sowie Gesamtmortalität ; plus ortsspezifische Krebsarten, einschließlich Brust-, Darm- und Lungenkrebs;
6. Ein tägliches Multivitamin reduziert das Krebsrisiko bei Frauen und Männern mit einer Vorgeschichte von Krebs zu Studienbeginn;
7. In einer Untergruppe von gleichen Zahlen weiblicher und männlicher COSMOS-Befragter, die Baseline-Blut, Kakaoextrakt und/oder ein tägliches Multivitaminpräparat zur Verfügung stellen, wird sich der Flavonoidspiegel im Blut von der Baseline bis zur 2-jährigen Nachbeobachtung signifikant verändern.

Tertiäres Ziel:

Bewertung, ob der Kakaoextrakt und/oder ein tägliches Multivitamin synergistische Wirkungen auf das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse oder Krebs aufweisen und ob die Wirkungen je nach Ernährungszustand oder Medikamenteneinnahme variieren.

Ziele der Komponente Clinical and Translational Science Center (CTSC):

Um zu testen, ob der Kakaoextrakt und/oder ein tägliches Multivitamin eine positive Wirkung hat auf:

1. Systolischer und diastolischer Blutdruck;
2. Pulswellengeschwindigkeit (PWV) und zentrale Blutdruckindizes, gemessen durch Pulswellenanalyse;
3. Kognitive Funktion und Gedächtnis;
4. Körperliche Leistungsfähigkeit, bewertet durch Gleichgewichtstests, Griffstärke, zeitgesteuertes Stehen auf dem Stuhl und Gehgeschwindigkeit,
5. Knochenverlust in der Wirbelsäule, Hüfte und im gesamten Körper, wie anhand der Knochenmineraldichte (BMD) und Veränderungen der Körperzusammensetzung, wie anhand der Dual-Röntgen-Absorpiometrie (DXA) beurteilt;