Estudo de resultados multivitamínicos e suplementos de cacau (COSMOS)

O COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) é um ensaio clínico randomizado de suplemento de extrato de cacau (contendo um total de 600 mg/d de flavonoides de cacau, incluindo 80 mg. (-)-epicatechins) e um suplemento multivitamínico padrão para reduzir o risco de doença cardiovascular e câncer entre mulheres com 65 anos ou mais e homens com 60 anos ou mais.

Após o início do teste COSMOS, um método avançado para analisar flavonoides de cacau foi credenciado pela AOAC International como um método oficial de análise de primeira ação (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Este método atualizado conta com um material de referência (RM8403) recentemente padronizado e disponibilizado comercialmente pelo Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia dos EUA. Embora o teor real de flavanol do cacau da intervenção COSMOS tenha permanecido inalterado durante todo o teste, a aplicação desse novo método analítico levou a mudanças esperadas na forma como o teor total de flavanol do cacau é agora relatado. Aplicando AOAC 2020.05/RM8403 à intervenção COSMOS, o conteúdo total de flavonoides de cacau da intervenção COSMOS agora é de 500 mg/dia. O relato do conteúdo de (-)-epicatequina permaneceu inalterado. No futuro, aplicaremos o AOAC 2020.05/RM8403 e relataremos que a intervenção COSMOS testou 500 mg/dia de flavonoides de cacau, incluindo 80 mg de (-)-epicatequina.

Os participantes do COSMOS foram recrutados entre os membros da coorte do Estudo de Extensão da Women's Health Initiative (WHI); respondentes não randomizados a correspondências para o VITAMIN D e OmegA-3 TriaL (VITAL); respondentes a convites enviados por todo o país para adultos em idade elegível; e voluntários que aprenderam sobre o julgamento através da mídia ou através do ResearchMatch.org, um site de recrutamento eletrônico.

Vários pequenos estudos randomizados demonstraram benefícios dos flavonoides do cacau em resultados intermediários, incluindo pressão arterial, lipídios, sensibilidade à insulina e vasodilatação mediada pelo fluxo. Para multivitamínicos, um estudo randomizado em larga escala em homens de meia-idade e mais velhos mostrou uma redução significativa no câncer, mas faltam dados de estudos comparáveis ​​em mulheres. Para ambas as intervenções, um ensaio clínico em grande escala, como o COSMOS, pode ter grandes implicações clínicas e de saúde pública.

Os participantes elegíveis foram designados por acaso (como um sorteio) para um dos quatro grupos: (1) extrato diário de cacau e multivitamínico; (2) extrato diário de cacau e placebo multivitamínico; (3) placebo diário de extrato de cacau e multivitamínico; ou (4) placebo diário de extrato de cacau e placebo multivitamínico. Os participantes têm uma chance igual de serem designados para qualquer um desses quatro grupos e uma chance de 3 em 4 de receber pelo menos um agente ativo.

Os participantes de todos os grupos tomam três comprimidos por dia: duas cápsulas que contêm extrato de cacau ou placebo de extrato de cacau e um comprimido que contém multivitamínico ou multivitamínico placebo. Os participantes recebem suas pílulas de estudo em pacotes de calendário convenientes via correio dos EUA.

Os participantes são convidados a preencher questionários enviados a cada ano. Os questionários perguntam sobre saúde; hábitos de vida, como dieta, atividade física e tabagismo; uso de medicamentos e suplementos alimentares; histórico familiar de doenças e novos diagnósticos médicos. Ocasionalmente, os participantes podem receber um telefonema da equipe do estudo para coletar informações ou esclarecer as respostas dos questionários.

As taxas esperadas para nosso endpoint primário composto de doença cardiovascular (DCV) foram baseadas na distribuição projetada de idade e sexo da coorte do estudo e nas taxas de eventos cardiovasculares de nossos estudos conduzidos anteriormente. No entanto, determinamos que as taxas observadas de desfechos de DCV entre os participantes do COSMOS foram menores do que o esperado devido a uma população de mulheres mais jovem, ao aumento do uso de estatinas e outras farmacoterapias, conforme observado em outros ensaios clínicos publicados recentemente, e ao impacto do COVID-19 no menos relatos de diagnósticos de DCV, internações e procedimentos. Como resultado, o Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança do COSMOS (DSMB) aprovou uma proposta para adicionar três novos desfechos ao nosso endpoint primário composto de DCV: (1) angina instável ou síndrome coronariana aguda que requer hospitalização, (2) cirurgia da artéria carótida e ( 3) cirurgia de artéria periférica ou angioplastia. Esses resultados adicionais de DCV são consistentes com os mecanismos ateroscleróticos subjacentes aos efeitos postulados para as intervenções randomizadas. Os participantes do COSMOS já forneceram auto-relatos desses diagnósticos desde o início do estudo COSMOS, que serão julgados por meio de registros médicos. O endpoint CVD composto primário original ainda será avaliado como um resultado secundário.

No início do estudo, aproximadamente 7.000 participantes do COSMOS forneceram amostras opcionais de sangue e urina, que serão usadas para determinar se os agentes do estudo alteram significativamente os biomarcadores e outros fatores de risco relacionados a doenças cardiovasculares e câncer. Os participantes selecionados têm amostras coletadas por meio de kits de coleta de amostras enviados pelo correio que são devolvidos pelo participante ou sangue, urina, pressão arterial e medições antropométricas coletadas por técnicos da Examination Management Services, Inc. (EMSI), um provedor nacional de serviços clínicos. Um subgrupo daqueles que fornecem amostras e medições de linha de base é solicitado a fornecer amostras e medições de acompanhamento.

Na linha de base e no ano 2 do estudo, aproximadamente 600 participantes que vivem a uma distância de carro de Boston, Massachusetts, forneceram medições adicionais de visitas de estudo na clínica no Centro de Ciências Clínicas e Translacionais (CTSC) do Brigham and Women's Hospital. Essas visitas incluem avaliações da função cognitiva, antropometria, avaliações da função física, pressão arterial e outras medições. O estudo avaliará se os agentes do estudo afetam significativamente as mudanças nessas variáveis ​​ao longo do tempo.

Hipóteses primárias:

1. Um suplemento de extrato de cacau reduzirá o risco de eventos cardiovasculares graves, definidos como um desfecho composto de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, mortalidade cardiovascular, revascularização coronária, angina instável ou SCA que requer hospitalização, cirurgia da artéria carótida e cirurgia ou angioplastia da artéria periférica;
2. Um multivitamínico diário reduzirá o risco de câncer invasivo (excluindo câncer de pele não melanoma).

Hipóteses Secundárias:

1. O extrato de cacau reduzirá o risco de um desfecho composto de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, mortalidade cardiovascular e revascularização coronária;
2. O extrato de cacau reduz o risco de câncer invasivo (excluindo câncer de pele não melanoma);
3. Um multivitamínico diário reduzirá o risco de eventos cardiovasculares importantes;
4. O extrato de cacau e/ou um multivitamínico diário reduzirão o desfecho combinado de eventos cardiovasculares maiores mais a mortalidade por todas as causas;
5. O extrato de cacau e/ou um multivitamínico diário reduzirá o risco de eventos cardiovasculares individuais, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, mortalidade cardiovascular, revascularização coronária, angina instável ou SCA que requeira hospitalização, cirurgia da artéria carótida e cirurgia ou angioplastia da artéria periférica e mortalidade total ; além de cânceres específicos do local, incluindo câncer de mama, colorretal e de pulmão;
6. Um multivitamínico diário reduzirá o risco de câncer entre mulheres e homens com histórico de câncer no início do estudo;
7. Em um subconjunto de números iguais de respondentes COSMOS femininos e masculinos que fornecem sangue de linha de base, extrato de cacau e/ou um multivitamínico diário alterará significativamente os níveis de flavonoides no sangue desde a linha de base até 2 anos de acompanhamento.

Objetivo terciário:

Avaliar se o extrato de cacau e/ou um multivitamínico diário apresentam efeitos sinérgicos no risco de eventos cardiovasculares graves ou câncer, e se os efeitos variam de acordo com o estado nutricional ou uso de medicamentos.

Objetivos do Componente do Centro de Ciências Clínicas e Translacionais (CTSC):

Testar se o extrato de cacau e/ou um multivitamínico diário tem efeitos benéficos sobre:

1. Pressão arterial sistólica e diastólica;
2. Velocidade da onda de pulso (PWV) e índices de pressão arterial central medidos pela análise da onda de pulso;
3. Função cognitiva e memória;
4. O desempenho físico avaliado por testes de equilíbrio, força de preensão, levantar da cadeira cronometrado e velocidade de caminhada,
5. Perda óssea na coluna, quadril e corpo total conforme avaliada pela densidade mineral óssea (BMD) e alterações na composição corporal avaliadas por absorpiometria de raios X duplos (DXA);