Studie av CO-tillskott och multivitaminresultat (COSMOS)

Cocoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) är en randomiserad klinisk prövning av kakaoextrakttillskott (innehållande totalt 600 mg/d kakaoflavanoler, inklusive 80 mg. (-)-epicatechins), och ett standard multivitamintillskott för att minska risken för hjärt- och kärlsjukdomar och cancer bland kvinnor i åldern 65 år och äldre och män i åldern 60 år och äldre.

Efter att COSMOS-försöket inleddes ackrediterades en avancerad metod för att analysera kakaoflavanoler av AOAC International som en officiell första aktionsmetod (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Denna uppdaterade metod bygger på ett referensmaterial (RM8403) som nyligen standardiserats och gjorts kommersiellt tillgängligt av U.S. National Institute of Standards and Technology. Medan den faktiska kakaoflavanolhalten i COSMOS-interventionen förblev oförändrad under hela försöket, ledde tillämpningen av denna nya analysmetod till förväntade förändringar i hur den totala kakaoflavanolhalten nu rapporteras. Genom att tillämpa AOAC 2020.05/RM8403 på COSMOS-interventionen är den totala kakaoflavanolhalten i COSMOS-interventionen nu 500 mg/dag. Rapportering av (-)-epicatechin-innehåll förblev opåverkad. Framöver kommer vi därför att tillämpa AOAC 2020.05/RM8403 och rapportera att COSMOS-interventionen testade 500 mg/dag av kakaoflavanoler, inklusive 80 mg (-)-epicatekin.

Deltagare i COSMOS rekryterades bland medlemmarna i Women's Health Initiative (WHI) Extension Study-kohorten; icke-randomiserade respondenter på utskick för D-vitamin och OmegA-3-prövningen (VITAL); svarande på rikstäckande inbjudningsutskick till åldersberättigade vuxna; och volontärer som lärde sig om rättegången via media eller genom ResearchMatch.org, en elektronisk rekryteringswebbplats.

Flera små randomiserade studier har visat fördelar för kakaoflavanoler på mellanliggande resultat, inklusive blodtryck, lipider, insulinkänslighet och flödesmedierad vasodilatation. För multivitaminer visade en tidigare storskalig randomiserad studie på medelålders och äldre män en signifikant minskning av cancer, men jämförbara studiedata på kvinnor saknas. För båda interventionerna kan en storskalig klinisk prövning som COSMOS ha stora kliniska och folkhälsokonsekvenser.

Berättigade deltagare har av en slump (som en myntkastning) tilldelats en av fyra grupper: (1) dagligt kakaoextrakt och multivitamin; (2) dagligt kakaoextrakt och multivitaminplacebo; (3) dagligt kakaoextrakt placebo och multivitamin; eller (4) dagligt kakaoextrakt placebo och multivitaminplacebo. Deltagare har lika stor chans att tilldelas någon av dessa fyra grupper och 3 av 4 chanser att få minst en aktiv agent.

Deltagarna i alla grupper tar tre piller varje dag: två kapslar som innehåller antingen kakaoextrakt eller kakaoextrakt placebo, och en tablett som innehåller antingen multivitamin eller multivitamin placebo. Deltagarna får sina studiepiller i praktiska kalenderpaket via amerikansk post.

Deltagarna uppmanas att fylla i enkäter som skickas med post varje år. Enkäterna frågar om hälsa; livsstilsvanor, såsom kost, fysisk aktivitet och rökning; användning av mediciner och kosttillskott; familjehistoria av sjukdom och nya medicinska diagnoser. Ibland kan deltagarna få ett telefonsamtal från studiepersonalen för att samla in information eller förtydliga svaren på frågeformulären.

De förväntade frekvenserna för vår ursprungliga primära sammansatta kardiovaskulära sjukdom (CVD) endpoint baserades på den beräknade ålders- och könsfördelningen för prövningskohorten och CVD-händelser från våra tidigare genomförda prövningar. Vi fastställde dock att de observerade frekvenserna av CVD endpoints bland COSMOS-deltagare var lägre än förväntat på grund av en yngre population av kvinnor, ökande användning av statiner och andra farmakoterapier som sett i andra nyligen publicerade kliniska prövningar, och effekten av COVID-19 på färre rapporter om CVD-diagnoser, sjukhusinläggningar och procedurer. Som ett resultat godkände COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) ett förslag om att lägga till tre nya resultat till vår primära sammansatta CVD endpoint: (1) instabil angina eller akut kranskärlssyndrom som kräver sjukhusvistelse, (2) kirurgi i halspulsådern och ( 3) perifer artärkirurgi eller angioplastik. Dessa ytterligare CVD-resultat överensstämmer med de aterosklerotiska mekanismerna som ligger till grund för de postulerade effekterna för de randomiserade interventionerna. COSMOS-deltagare har redan lämnat självrapporter om dessa diagnoser sedan starten av COSMOS-prövningen som kommer att bedömas via journaler. Den ursprungliga primära sammansatta CVD-slutpunkten kommer fortfarande att utvärderas som ett sekundärt resultat.

Vid baslinjen gav cirka 7 000 COSMOS-deltagare valfria blod- och urinprover, som kommer att användas för att avgöra om studiemedlen väsentligt förändrar biomarkörer och andra riskfaktorer relaterade till hjärt-kärlsjukdom och cancer. Utvalda deltagare har antingen prover som samlats in via postade provinsamlingssatser som returneras av deltagaren, eller har blod, urin, blodtryck och antropometriska mätningar insamlade av tekniker från Examination Management Services, Inc. (EMSI), en nationell leverantör av kliniska tjänster. En undergrupp av dem som tillhandahåller baslinjeprover och mätningar uppmanas att tillhandahålla uppföljningsprover och mätningar.

Vid studiens baslinje och år 2 ger cirka 600 deltagare som bor inom köravstånd från Boston, Massachusetts, ytterligare mätningar från studiebesök på kliniken vid Clinical and Translational Science Center (CTSC) på Brigham and Women's Hospital. Dessa besök inkluderar kognitiva funktionsbedömningar, antropometri, fysisk funktionsbedömning, blodtryck och andra mätningar. Försöket kommer att bedöma om studiemedlen signifikant påverkar förändringar i dessa variabler över tid.

Primära hypoteser:

1. Ett tillskott av kakaoextrakt kommer att minska risken för större kardiovaskulära händelser, definierat som en sammansatt slutpunkt av hjärtinfarkt, stroke, kardiovaskulär mortalitet, koronar revaskularisering, instabil angina eller ACS som kräver sjukhusvistelse, halsartärkirurgi och perifer artärkirurgi eller angioplastik;
2. En daglig multivitamin kommer att minska risken för invasiv cancer (exklusive icke-melanom hudcancer).

Sekundära hypoteser:

1. Kakaoextrakt kommer att minska risken för en sammansatt slutpunkt av hjärtinfarkt, stroke, kardiovaskulär mortalitet och koronar revaskularisering;
2. Kakaoextrakt kommer att minska risken för invasiv cancer (exklusive icke-melanom hudcancer);
3. En daglig multivitamin kommer att minska risken för stora kardiovaskulära händelser;
4. Kakaoextrakt och/eller ett dagligt multivitamin kommer att minska den kombinerade slutpunkten för stora kardiovaskulära händelser plus dödlighet av alla orsaker;
5. Kakaoextrakt och/eller ett dagligt multivitamin kommer att minska risken för individuella kardiovaskulära händelser, inklusive hjärtinfarkt, stroke, kardiovaskulär mortalitet, koronar revaskularisering, instabil angina eller ACS som kräver sjukhusvistelse, halsartärkirurgi och perifer artärkirurgi eller angioplastik, och total dödlighet ; plus platsspecifika cancerformer, inklusive bröst-, kolorektal- och lungcancer;
6. En daglig multivitamin kommer att minska risken för cancer bland kvinnor och män med en historia av cancer vid baslinjen;
7. I en delmängd av lika många kvinnliga och manliga COSMOS-respondenter som tillhandahåller baslinjeblod, kommer kakaoextrakt och/eller ett dagligt multivitamin att signifikant förändra nivåerna av blodflavonoider från baslinjen till 2 års uppföljning.

Tertiärt mål:

För att bedöma om kakaoextraktet och/eller ett dagligt multivitamin uppvisar synergistiska effekter på risken för stora kardiovaskulära händelser eller cancer, och om effekterna varierar beroende på näringsstatus eller läkemedelsanvändning.

Mål för Clinical and Translational Science Center (CTSC) Komponent:

För att testa om kakaoextraktet och/eller ett dagligt multivitamin har gynnsamma effekter på:

1. systoliskt och diastoliskt blodtryck;
2. Pulsvåghastighet (PWV) och centrala blodtrycksindex mätt med pulsvågsanalys;
3. Kognitiv funktion och minne;
4. Fysisk prestation bedömd av balanstester, greppstyrka, tidsinställda stolsställningar och gånghastighet,
5. Benförlust i ryggraden, höften och hela kroppen bedömd med benmineraldensitet (BMD) och förändringar i kroppssammansättning bedömd med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA);