Estudio de resultados de suplementos de COcoa y multivitamínicos (COSMOS)

El estudio de resultados de multivitaminas y suplementos de COcoa (COSMOS) es un ensayo clínico aleatorizado de suplementos de extracto de cacao (que contiene un total de 600 mg/d de flavanoles de cacao, incluidos 80 mg. (-)-epicatecinas), y un suplemento multivitamínico estándar para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer entre mujeres de 65 años o más y hombres de 60 años o más.

Después de que comenzara la prueba COSMOS, AOAC International acreditó un método avanzado para analizar los flavanoles del cacao como método oficial de análisis de primera acción (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Este método actualizado se basa en un material de referencia (RM8403) recientemente estandarizado y comercializado por el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología de EE. UU. Si bien el contenido real de flavanoles de cacao de la intervención COSMOS se mantuvo sin cambios durante todo el ensayo, la aplicación de este nuevo método analítico condujo a los cambios esperados en la forma en que ahora se informa el contenido total de flavanoles de cacao. Al aplicar AOAC 2020.05/RM8403 a la intervención COSMOS, el contenido total de flavonoides de cacao de la intervención COSMOS ahora es de 500 mg/día. El informe del contenido de (-)-epicatequina no se vio afectado. En el futuro, aplicaremos AOAC 2020.05/RM8403 e informaremos que la intervención de COSMOS probó 500 mg/día de flavanoles de cacao, incluidos 80 mg de (-)-epicatequina.

Los participantes en COSMOS fueron reclutados entre los miembros de la cohorte del Estudio de Extensión de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI); encuestados no aleatorizados a los correos para VITamin D y OmegA-3 TriaL (VITAL); encuestados a correos de invitación a nivel nacional a adultos elegibles por edad; y voluntarios que se enteraron del ensayo a través de los medios de comunicación oa través de ResearchMatch.org, un sitio web de reclutamiento electrónico.

Varios ensayos aleatorios pequeños han demostrado los beneficios de los flavanoles del cacao en los resultados intermedios, incluida la presión arterial, los lípidos, la sensibilidad a la insulina y la vasodilatación mediada por el flujo. Para las multivitaminas, un ensayo aleatorizado a gran escala anterior en hombres de mediana edad y mayores mostró una reducción significativa en el cáncer, pero faltan datos de ensayos comparables en mujeres. Para ambas intervenciones, un ensayo clínico a gran escala como COSMOS podría tener importantes implicaciones clínicas y de salud pública.

Los participantes elegibles han sido asignados al azar (como un lanzamiento de moneda) a uno de cuatro grupos: (1) extracto de cacao y multivitamínico diario; (2) extracto de cacao diario y placebo multivitamínico; (3) placebo diario de extracto de cacao y multivitamínico; o (4) placebo de extracto de cacao diario y placebo multivitamínico. Los participantes tienen las mismas posibilidades de ser asignados a cualquiera de estos cuatro grupos y 3 de 4 posibilidades de recibir al menos un agente activo.

Los participantes de todos los grupos toman tres pastillas cada día: dos cápsulas que contienen extracto de cacao o placebo de extracto de cacao, y una tableta que contiene multivitaminas o placebo multivitamínico. Los participantes reciben sus píldoras de estudio en convenientes paquetes de calendario a través del correo de EE. UU.

Se pide a los participantes que completen cuestionarios enviados por correo cada año. Los cuestionarios preguntan sobre salud; hábitos de estilo de vida, como dieta, actividad física y tabaquismo; uso de medicamentos y suplementos dietéticos; antecedentes familiares de enfermedades y nuevos diagnósticos médicos. Ocasionalmente, los participantes pueden recibir una llamada telefónica del personal del estudio para recopilar información o aclarar las respuestas a los cuestionarios.

Las tasas esperadas para nuestro criterio de valoración principal compuesto original de enfermedad cardiovascular (ECV) se basaron en la distribución proyectada por edad y sexo de la cohorte del ensayo y las tasas de eventos de ECV de nuestros ensayos realizados anteriormente. Sin embargo, determinamos que las tasas observadas de puntos finales de CVD entre los participantes de COSMOS fueron más bajas de lo esperado debido a una población más joven de mujeres, el aumento del uso de estatinas y otras farmacoterapias como se vio en otros ensayos clínicos publicados recientemente, y el impacto de COVID-19 en menos informes de diagnósticos, hospitalizaciones y procedimientos de ECV. Como resultado, la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad de COSMOS (DSMB) aprobó una propuesta para agregar tres nuevos resultados a nuestro criterio principal de valoración compuesto de ECV: (1) angina inestable o síndrome coronario agudo que requiere hospitalización, (2) cirugía de la arteria carótida y ( 3) cirugía arterial periférica o angioplastia. Estos resultados CVD adicionales son consistentes con los mecanismos ateroscleróticos subyacentes a los efectos postulados para las intervenciones aleatorias. Los participantes de COSMOS ya han proporcionado autoinformes de estos diagnósticos desde el comienzo del ensayo COSMOS que se adjudicarán a través de registros médicos. El criterio de valoración principal compuesto original de CVD todavía se evaluará como un resultado secundario.

Al inicio del estudio, aproximadamente 7000 participantes de COSMOS proporcionaron muestras de sangre y orina opcionales, que se utilizarán para determinar si los agentes del estudio modifican significativamente los biomarcadores y otros factores de riesgo relacionados con las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Los participantes seleccionados tienen especímenes recolectados a través de kits de recolección de especímenes enviados por correo que son devueltos por el participante, o tienen sangre, orina, presión arterial y mediciones antropométricas recolectadas por técnicos de Examination Management Services, Inc. (EMSI), un proveedor nacional de servicios clínicos. A un subgrupo de los que proporcionan muestras y medidas de referencia se les pide que proporcionen muestras y medidas de seguimiento.

En la línea de base y en el año 2 del ensayo, aproximadamente 600 participantes que viven a poca distancia en automóvil de Boston, Massachusetts, brindan mediciones adicionales de visitas de estudio en la clínica en el Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CTSC) del Brigham and Women's Hospital. Estas visitas incluyen evaluaciones de la función cognitiva, antropometría, evaluaciones de la función física, presión arterial y otras mediciones. El ensayo evaluará si los agentes del estudio afectan significativamente los cambios en estas variables a lo largo del tiempo.

Hipótesis primarias:

1. Un suplemento de extracto de cacao reducirá el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, definidos como un criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, mortalidad cardiovascular, revascularización coronaria, angina inestable o SCA que requiere hospitalización, cirugía de la arteria carótida y cirugía de la arteria periférica o angioplastia;
2. Un multivitamínico diario reducirá el riesgo de cáncer invasivo (excluyendo el cáncer de piel no melanoma).

Hipótesis secundarias:

1. El extracto de cacao reducirá el riesgo de un criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, mortalidad cardiovascular y revascularización coronaria;
2. El extracto de cacao reducirá el riesgo de cáncer invasivo (excluyendo el cáncer de piel no melanoma);
3. Un multivitamínico diario reducirá el riesgo de eventos cardiovasculares importantes;
4. El extracto de cacao y/o un multivitamínico diario reducirán el criterio de valoración combinado de eventos cardiovasculares importantes más la mortalidad por todas las causas;
5. El extracto de cacao y/o un multivitamínico diario reducirán el riesgo de eventos cardiovasculares individuales, incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, mortalidad cardiovascular, revascularización coronaria, angina inestable o SCA que requiera hospitalización, cirugía de la arteria carótida y cirugía o angioplastia de la arteria periférica, y mortalidad total ; más cánceres específicos del sitio, incluidos el cáncer de mama, colorrectal y de pulmón;
6. Un multivitamínico diario reducirá el riesgo de cáncer entre mujeres y hombres con antecedentes de cáncer al inicio del estudio;
7. En un subconjunto de números iguales de mujeres y hombres encuestados de COSMOS que proporcionaron sangre de referencia, el extracto de cacao y/o un multivitamínico diario cambiarán significativamente los niveles de flavonoides en sangre desde la línea de base hasta los 2 años de seguimiento.

Objetivo terciario:

Evaluar si el extracto de cacao y/o un multivitamínico diario exhiben efectos sinérgicos sobre el riesgo de eventos cardiovasculares importantes o cáncer, y si los efectos varían según el estado nutricional o el uso de medicamentos.

Objetivos del componente del Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CTSC):

Para probar si el extracto de cacao y/o un multivitamínico diario tiene efectos beneficiosos sobre:

1. Presión arterial sistólica y diastólica;
2. Velocidad de la onda del pulso (PWV) e índices de presión arterial central medidos por análisis de la onda del pulso;
3. Función cognitiva y memoria;
4. Rendimiento físico evaluado mediante pruebas de equilibrio, fuerza de agarre, soportes de silla cronometrados y velocidad al caminar,
5. Pérdida ósea en la columna vertebral, la cadera y todo el cuerpo según la evaluación de la densidad mineral ósea (DMO) y los cambios en la composición corporal según la evaluación de la absorpiometría dual de rayos X (DXA);