Badanie wyników suplementu COcoa i multiwitaminy (COSMOS)

COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) to randomizowane badanie kliniczne suplementu ekstraktu kakaowego (zawierającego łącznie 600 mg/d flawanoli kakaowych, w tym 80 mg. (-)-epikatechiny) oraz standardowego suplementu multiwitaminowego w celu zmniejszenia ryzyka chorób układu krążenia i raka u kobiet w wieku 65 lat i starszych oraz mężczyzn w wieku 60 lat i starszych.

Po rozpoczęciu badania COSMOS zaawansowana metoda analizy flawanoli kakaowych została akredytowana przez AOAC International jako oficjalna metoda analizy First Action (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Ta zaktualizowana metoda opiera się na materiale referencyjnym (RM8403) niedawno znormalizowanym i udostępnionym komercyjnie przez amerykański Narodowy Instytut Standardów i Technologii. Podczas gdy rzeczywista zawartość flawanoli kakaowych w ramach interwencji COSMOS pozostała niezmieniona przez cały okres badania, zastosowanie tej nowej metody analitycznej doprowadziło do oczekiwanych zmian w sposobie zgłaszania całkowitej zawartości flawanoli kakaowych. Stosując AOAC 2020.05/RM8403 do interwencji COSMOS, całkowita zawartość flawanolu kakaowego w interwencji COSMOS wynosi obecnie 500 mg/dzień. Zgłaszanie zawartości (-)-epikatechiny pozostało bez zmian. W przyszłości zastosujemy zatem AOAC 2020.05/RM8403 i poinformujemy, że w ramach interwencji COSMOS przetestowano 500 mg flawanoli kakaowych dziennie, w tym 80 mg (-)-epikatechiny.

Uczestniczki badania COSMOS rekrutowano spośród członków kohorty badania rozszerzającego Inicjatywę na rzecz Zdrowia Kobiet (WHI); nierandomizowani respondenci wysyłek dla VITamin D i OmegA-3 TriaL (VITAL); respondentów ogólnokrajowych wysyłek zaproszeń do pełnoletnich osób dorosłych; oraz wolontariusze, którzy dowiedzieli się o badaniu z mediów lub za pośrednictwem ResearchMatch.org, elektronicznej strony rekrutacyjnej.

Kilka małych randomizowanych badań wykazało korzyści dla flawanoli kakaowych w zakresie pośrednich wyników, w tym ciśnienia krwi, lipidów, wrażliwości na insulinę i rozszerzenia naczyń zależnego od przepływu. W przypadku multiwitamin wcześniejsze randomizowane badanie na dużą skalę z udziałem mężczyzn w średnim wieku i starszych wykazało znaczną redukcję raka, ale brakuje porównywalnych danych z badań u kobiet. W przypadku obu interwencji badanie kliniczne na dużą skalę, takie jak COSMOS, może mieć poważne implikacje kliniczne i zdrowotne.

Kwalifikujący się uczestnicy zostali przypadkowo (jak rzut monetą) przydzieleni do jednej z czterech grup: (1) codzienny ekstrakt z kakao i multiwitamina; (2) codzienny ekstrakt kakaowy i multiwitaminowe placebo; (3) codzienny ekstrakt kakaowy placebo i multiwitamina; lub (4) codzienne placebo z ekstraktem z kakao i multiwitaminowe placebo. Uczestnicy mają równe szanse na przypisanie do którejkolwiek z tych czterech grup i 3 z 4 szans na otrzymanie co najmniej jednego aktywnego agenta.

Uczestnicy we wszystkich grupach przyjmowali codziennie trzy tabletki: dwie kapsułki zawierające ekstrakt kakaowy lub placebo z ekstraktu kakaowego oraz jedną tabletkę zawierającą multiwitaminę lub multiwitaminę placebo. Uczestnicy otrzymują swoje pigułki badawcze w wygodnych pakietach kalendarzowych pocztą amerykańską.

Uczestnicy proszeni są o wypełnienie kwestionariuszy wysłanych pocztą każdego roku. Kwestionariusze pytają o zdrowie; nawyki związane ze stylem życia, takie jak dieta, aktywność fizyczna i palenie; stosowanie leków i suplementów diety; historia choroby w rodzinie i nowe diagnozy medyczne. Czasami uczestnicy mogą otrzymać telefon od personelu badawczego w celu zebrania informacji lub wyjaśnienia odpowiedzi na kwestionariusze.

Oczekiwane wskaźniki dla naszego pierwotnego złożonego punktu końcowego dotyczącego pierwotnej złożonej choroby sercowo-naczyniowej (CVD) były oparte na przewidywanym rozkładzie wieku i płci kohorty badania i częstości zdarzeń CVD z naszych wcześniej przeprowadzonych badań. Ustaliliśmy jednak, że obserwowane wskaźniki punktów końcowych CVD wśród uczestników COSMOS były niższe niż oczekiwano ze względu na młodszą populację kobiet, coraz częstsze stosowanie statyn i innych farmakoterapii, jak widać w innych niedawno opublikowanych badaniach klinicznych, oraz wpływ COVID-19 na mniej doniesień o diagnozach CVD, hospitalizacjach i zabiegach. W rezultacie COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) zatwierdziła propozycję dodania trzech nowych wyników do naszego głównego złożonego punktu końcowego CVD: (1) niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy wymagający hospitalizacji, (2) operacja tętnicy szyjnej oraz ( 3) operacja tętnic obwodowych lub angioplastyka. Te dodatkowe wyniki CVD są zgodne z mechanizmami miażdżycowymi leżącymi u podstaw postulowanych efektów dla randomizowanych interwencji. Uczestnicy COSMOS przedstawili już własne raporty dotyczące tych diagnoz od początku badania COSMOS, które zostaną rozstrzygnięte na podstawie dokumentacji medycznej. Pierwotny główny złożony punkt końcowy CVD będzie nadal oceniany jako wynik drugorzędny.

Na początku około 7000 uczestników COSMOS dostarczyło opcjonalne próbki krwi i moczu, które zostaną wykorzystane do ustalenia, czy badane środki istotnie zmieniają biomarkery i inne czynniki ryzyka związane z chorobami układu krążenia i rakiem. Wybrani uczestnicy albo mają próbki pobrane za pomocą wysłanych pocztą zestawów do pobierania próbek, które są zwracane przez uczestnika, albo mają krew, mocz, ciśnienie krwi i pomiary antropometryczne zebrane przez techników z Examination Management Services, Inc. (EMSI), krajowego dostawcy usług klinicznych. Podgrupa osób dostarczających podstawowe próbki i pomiary jest proszona o dostarczenie dalszych próbek i pomiarów.

Na początku iw 2. roku badania około 600 uczestników mieszkających w niewielkiej odległości od Bostonu w stanie Massachusetts zapewnia dodatkowe pomiary z wizyt studyjnych w klinice w Clinical and Translational Science Center (CTSC) w Brigham and Women's Hospital. Wizyty te obejmują ocenę funkcji poznawczych, antropometrię, ocenę funkcji fizycznych, ciśnienie krwi i inne pomiary. W badaniu zostanie ocenione, czy czynniki badawcze istotnie wpływają na zmiany tych zmiennych w czasie.

Podstawowe hipotezy:

1. Suplement ekstraktu kakao zmniejszy ryzyko wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, definiowanych jako złożony punkt końcowy zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, rewaskularyzacji wieńcowej, niestabilnej dusznicy bolesnej lub OZW wymagającego hospitalizacji, operacji tętnic szyjnych i chirurgii tętnic obwodowych lub angioplastyki;
2. Codzienna multiwitamina zmniejszy ryzyko inwazyjnego raka (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry).

Hipotezy drugorzędne:

1. Wyciąg z kakao zmniejszy ryzyko złożonego punktu końcowego w postaci zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i rewaskularyzacji wieńcowej;
2. Ekstrakt z kakao zmniejszy ryzyko raka inwazyjnego (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry);
3. Codzienna multiwitamina zmniejszy ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych;
4. Wyciąg z kakao i/lub codzienna multiwitamina zmniejszą łączny punkt końcowy poważnych incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny;
5. Wyciąg z kakao i/lub codzienna multiwitamina zmniejszają ryzyko poszczególnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, rewaskularyzacji wieńcowej, niestabilnej dławicy piersiowej lub ACS wymagających hospitalizacji, operacji tętnic szyjnych i chirurgii tętnic obwodowych lub angioplastyki oraz śmiertelności całkowitej ; plus nowotwory miejscowo specyficzne, w tym rak piersi, jelita grubego i płuc;
6. Codzienna multiwitamina zmniejszy ryzyko zachorowania na raka wśród kobiet i mężczyzn z historią raka na początku badania;
7. W podgrupie równej liczby kobiet i mężczyzn respondentów COSMOS, którzy dostarczają wyjściowe próbki krwi, ekstrakt kakaowy i/lub codzienna multiwitamina znacząco zmienią poziom flawonoidów we krwi od wartości wyjściowej do 2 lat obserwacji.

Cel trzeciorzędny:

Ocena, czy ekstrakt kakaowy i/lub codzienna multiwitamina wykazują synergistyczny wpływ na ryzyko poważnych incydentów sercowo-naczyniowych lub raka oraz czy efekty różnią się w zależności od stanu odżywienia lub stosowanych leków.

Cele komponentu Centrum Nauk Klinicznych i Translacyjnych (CTSC):

Aby sprawdzić, czy ekstrakt kakaowy i/lub codzienna multiwitamina mają korzystny wpływ na:

1. Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi;
2. Szybkość fali tętna (PWV) i centralne wskaźniki ciśnienia krwi mierzone za pomocą analizy fali tętna;
3. Funkcje poznawcze i pamięć;
4. Sprawność fizyczna oceniana na podstawie testów równowagi, siły chwytu, pomiaru czasu w pozycji stojącej na krześle i szybkości chodu,
5. Utrata masy kostnej w kręgosłupie, biodrze i całym ciele oceniana na podstawie gęstości mineralnej kości (BMD) oraz zmiany w składzie ciała oceniane metodą podwójnej absorpjometrii rentgenowskiej (DXA);