Supplemento di cacao e studio sui risultati multivitaminici (COSMOS)

Il COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) è uno studio clinico randomizzato sull'integratore di estratto di cacao (contenente un totale di 600 mg/giorno di flavanoli del cacao, di cui 80 mg. (-)-epicatechine) e un integratore multivitaminico standard per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari e cancro tra le donne di età pari o superiore a 65 anni e gli uomini di età pari o superiore a 60 anni.

Dopo l'inizio della sperimentazione COSMOS, un metodo avanzato per analizzare i flavanoli del cacao è stato accreditato da AOAC International come metodo di analisi ufficiale di prima azione (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Questo metodo aggiornato si basa su un materiale di riferimento (RM8403) recentemente standardizzato e reso disponibile in commercio dal National Institute of Standards and Technology degli Stati Uniti. Mentre l'effettivo contenuto di flavanoli del cacao dell'intervento COSMOS è rimasto invariato per tutta la durata della sperimentazione, l'applicazione di questo nuovo metodo analitico ha portato a cambiamenti attesi nel modo in cui viene ora riportato il contenuto totale di flavanoli del cacao. Applicando AOAC 2020.05/RM8403 all'intervento COSMOS, il contenuto totale di flavanoli di cacao dell'intervento COSMOS è ora di 500 mg/giorno. La segnalazione del contenuto di (-)-epicatechina è rimasta inalterata. Andando avanti, applicheremo quindi AOAC 2020.05/RM8403 e riferiremo che l'intervento COSMOS ha testato 500 mg/giorno di flavanoli del cacao, inclusi 80 mg di (-)-epicatechina.

I partecipanti a COSMOS sono stati reclutati tra i membri della coorte dello studio di estensione della Women's Health Initiative (WHI); intervistati non randomizzati agli invii per la prova VITamin D e OmegA-3 (VITAL); intervistati a inviti di posta a livello nazionale ad adulti idonei all'età; e volontari che hanno appreso del processo attraverso i media o tramite ResearchMatch.org, un sito web di reclutamento elettronico.

Diversi piccoli studi randomizzati hanno dimostrato benefici per i flavanoli del cacao su esiti intermedi, tra cui pressione sanguigna, lipidi, sensibilità all'insulina e vasodilatazione flusso-mediata. Per i multivitaminici, un precedente studio randomizzato su larga scala condotto su uomini di mezza età e anziani ha mostrato una significativa riduzione del cancro, ma mancano dati sperimentali comparabili nelle donne. Per entrambi gli interventi, una sperimentazione clinica su larga scala come COSMOS potrebbe avere importanti implicazioni cliniche e di salute pubblica.

I partecipanti idonei sono stati assegnati per caso (come il lancio di una moneta) a uno dei quattro gruppi: (1) estratto giornaliero di cacao e multivitaminico; (2) estratto giornaliero di cacao e placebo multivitaminico; (3) placebo giornaliero di estratto di cacao e multivitaminico; o (4) placebo giornaliero di estratto di cacao e placebo multivitaminico. I partecipanti hanno pari possibilità di essere assegnati a uno qualsiasi di questi quattro gruppi e 3 possibilità su 4 di ricevere almeno un agente attivo.

I partecipanti a tutti i gruppi prendono tre pillole al giorno: due capsule che contengono estratto di cacao o placebo di estratto di cacao e una compressa che contiene placebo multivitaminico o multivitaminico. I partecipanti ricevono le loro pillole di studio in comodi pacchetti di calendario tramite posta degli Stati Uniti.

I partecipanti sono invitati a completare i questionari inviati per posta ogni anno. I questionari chiedono informazioni sulla salute; abitudini di vita, come dieta, attività fisica e fumo; uso di farmaci e integratori alimentari; storia familiare di malattia e nuove diagnosi mediche. Occasionalmente, i partecipanti possono ricevere una telefonata dal personale dello studio per raccogliere informazioni o chiarire le risposte ai questionari.

I tassi attesi per il nostro endpoint composito primario di malattia cardiovascolare (CVD) originale erano basati sulla distribuzione per età e sesso prevista della coorte di prova e sui tassi di eventi CVD dai nostri studi condotti in precedenza. Tuttavia, abbiamo determinato che i tassi osservati di endpoint CVD tra i partecipanti a COSMOS erano inferiori al previsto a causa di una popolazione di donne più giovane, dell'aumento dell'uso di statine e di altre terapie farmacologiche come osservato in altri studi clinici pubblicati di recente e dell'impatto di COVID-19 su un minor numero di segnalazioni di diagnosi di CVD, ricoveri e procedure. Di conseguenza, il COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) ha approvato una proposta per aggiungere tre nuovi esiti al nostro endpoint composito CVD primario: (1) angina instabile o sindrome coronarica acuta che richiede il ricovero in ospedale, (2) chirurgia dell'arteria carotidea e ( 3) chirurgia delle arterie periferiche o angioplastica. Questi ulteriori risultati CVD sono coerenti con i meccanismi aterosclerotici alla base degli effetti postulati per gli interventi randomizzati. I partecipanti a COSMOS hanno già fornito auto-segnalazioni di queste diagnosi dall'inizio dello studio COSMOS che sarà giudicato tramite cartelle cliniche. L'endpoint CVD composito primario originale sarà comunque valutato come risultato secondario.

Al basale, circa 7.000 partecipanti a COSMOS hanno fornito campioni di sangue e urina facoltativi, che verranno utilizzati per determinare se gli agenti dello studio modificano in modo significativo i biomarcatori e altri fattori di rischio correlati alle malattie cardiovascolari e al cancro. I partecipanti selezionati hanno campioni raccolti tramite kit di raccolta di campioni spediti che vengono restituiti dal partecipante o hanno sangue, urina, pressione sanguigna e misurazioni antropometriche raccolte da tecnici di Examination Management Services, Inc. (EMSI), un fornitore di servizi clinici nazionali. A un sottogruppo di coloro che forniscono campioni e misurazioni di riferimento viene chiesto di fornire campioni e misurazioni di follow-up.

Al basale e all'anno 2 dello studio, circa 600 partecipanti che vivono a breve distanza in auto da Boston, Massachusetts, hanno fornito misurazioni aggiuntive da visite di studio in clinica presso il Clinical and Translational Science Center (CTSC) del Brigham and Women's Hospital. Queste visite includono valutazioni della funzione cognitiva, antropometria, valutazioni della funzione fisica, pressione sanguigna e altre misurazioni. Lo studio valuterà se gli agenti dello studio influenzano in modo significativo i cambiamenti di queste variabili nel tempo.

Ipotesi primarie:

1. Un integratore di estratto di cacao ridurrà il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, definiti come endpoint composito di infarto del miocardio, ictus, mortalità cardiovascolare, rivascolarizzazione coronarica, angina instabile o ACS che richiedono ospedalizzazione, chirurgia dell'arteria carotidea e chirurgia dell'arteria periferica o angioplastica;
2. Un multivitaminico quotidiano ridurrà il rischio di cancro invasivo (escluso il cancro della pelle non melanoma).

Ipotesi secondarie:

1. L'estratto di cacao ridurrà il rischio di un endpoint composito di IM, ictus, mortalità cardiovascolare e rivascolarizzazione coronarica;
2. L'estratto di cacao ridurrà il rischio di cancro invasivo (escluso il cancro della pelle non melanoma);
3. Un multivitaminico quotidiano ridurrà il rischio di eventi cardiovascolari maggiori;
4. L'estratto di cacao e/o un multivitaminico quotidiano ridurranno l'endpoint combinato dei principali eventi cardiovascolari più la mortalità per tutte le cause;
5. L'estratto di cacao e/o un multivitaminico quotidiano ridurranno il rischio di eventi cardiovascolari individuali, tra cui infarto del miocardio, ictus, mortalità cardiovascolare, rivascolarizzazione coronarica, angina instabile o SCA che richiedono ospedalizzazione, chirurgia dell'arteria carotidea e chirurgia dell'arteria periferica o angioplastica e mortalità totale ; oltre a tumori specifici del sito, inclusi cancro al seno, colorettale e polmonare;
6. Un multivitaminico quotidiano ridurrà il rischio di cancro tra donne e uomini con una storia di cancro al basale;
7. In un sottogruppo di un numero uguale di intervistati COSMOS donne e uomini che forniscono sangue al basale, estratto di cacao e/o un multivitaminico quotidiano modificheranno in modo significativo i livelli di flavonoidi nel sangue dal basale a 2 anni di follow-up.

Scopo terziario:

Valutare se l'estratto di cacao e/o un multivitaminico quotidiano mostrano effetti sinergici sul rischio di eventi cardiovascolari maggiori o cancro e se gli effetti variano in base allo stato nutrizionale o all'uso di farmaci.

Obiettivi del Clinical and Translational Science Center (CTSC) Componente:

Per verificare se l'estratto di cacao e/o un multivitaminico quotidiano ha effetti benefici su:

1. Pressione arteriosa sistolica e diastolica;
2. Velocità dell'onda del polso (PWV) e indici della pressione arteriosa centrale misurati dall'analisi dell'onda del polso;
3. Funzione cognitiva e memoria;
4. Prestazioni fisiche valutate da test di equilibrio, forza di presa, supporti della sedia a tempo e velocità di camminata,
5. Perdita ossea nella colonna vertebrale, nell'anca e in tutto il corpo valutata mediante densità minerale ossea (BMD) e cambiamenti nella composizione corporea valutata mediante assorbimetria a raggi X doppia (DXA);