Undersøgelse af CO-tilskud og multivitaminresultater (COSMOS)

Cocoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) er et randomiseret klinisk forsøg med kakaoekstrakttilskud (indeholdende i alt 600 mg/d kakaoflavanoler, inklusive 80 mg. (-)-epicatechins), og et standard multivitamintilskud til at reducere risikoen for hjertekarsygdomme og kræft blandt kvinder i alderen 65 år og ældre og mænd i alderen 60 år og ældre.

Efter COSMOS-forsøget begyndte, blev en avanceret metode til at analysere kakaoflavanoler akkrediteret af AOAC International som en officiel første aktionsmetode (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Denne opdaterede metode er afhængig af et referencemateriale (RM8403), der for nylig er standardiseret og gjort kommercielt tilgængeligt af U.S. National Institute of Standards and Technology. Mens det faktiske kakaoflavanolindhold i COSMOS-interventionen forblev uændret gennem hele forsøget, førte anvendelsen af ​​denne nye analysemetode til forventede ændringer i, hvordan det samlede kakaoflavanolindhold nu rapporteres. Ved at anvende AOAC 2020.05/RM8403 til COSMOS-interventionen er det samlede kakaoflavanolindhold i COSMOS-interventionen nu 500 mg/dag. Rapportering af (-)-epicatechin indhold forblev upåvirket. Fremover vil vi derfor anvende AOAC 2020.05/RM8403 og rapportere, at COSMOS-interventionen testede 500 mg/dag kakaoflavanoler, inklusive 80 mg (-)-epicatechin.

Deltagere i COSMOS blev rekrutteret blandt medlemmer af Women's Health Initiative (WHI) Extension Study-kohorte; ikke-randomiserede respondenter på mailings for D-vitamin og OmegA-3-prøven (VITAL); respondenter til landsdækkende invitationsmails til aldersberettigede voksne; og frivillige, der lærte om retssagen gennem medierne eller gennem ResearchMatch.org, et elektronisk rekrutteringswebsted.

Flere små randomiserede forsøg har vist fordele for kakaoflavanoler på mellemliggende resultater, herunder blodtryk, lipider, insulinfølsomhed og flow-medieret vasodilatation. For multivitaminer viste et tidligere storstilet randomiseret forsøg med midaldrende og ældre mænd en signifikant reduktion af kræft, men sammenlignelige forsøgsdata hos kvinder mangler. For begge interventioner kan et stort klinisk forsøg som COSMOS have store kliniske og folkesundhedsmæssige konsekvenser.

Berettigede deltagere er ved en tilfældighed (som et møntkast) blevet tildelt en af ​​fire grupper: (1) daglig kakaoekstrakt og multivitamin; (2) daglig kakaoekstrakt og multivitamin placebo; (3) daglig kakaoekstrakt placebo og multivitamin; eller (4) daglig kakaoekstrakt placebo og multivitamin placebo. Deltagerne har en lige stor chance for at blive tildelt en af ​​disse fire grupper og en 3 ud af 4 chance for at modtage mindst én aktiv agent.

Deltagerne i alle grupper tager tre piller hver dag: to kapsler, der indeholder enten kakaoekstrakt eller kakaoekstrakt placebo, og en tablet, der indeholder enten multivitamin eller multivitamin placebo. Deltagerne modtager deres studiepiller i praktiske kalenderpakker via amerikansk post.

Deltagerne bliver bedt om at udfylde tilsendte spørgeskemaer hvert år. Spørgeskemaerne spørger om sundhed; livsstilsvaner, såsom kost, fysisk aktivitet og rygning; brug af medicin og kosttilskud; familiehistorie med sygdom og nye medicinske diagnoser. Nogle gange kan deltagerne modtage et telefonopkald fra undersøgelsens personale for at indsamle oplysninger eller præcisere svarene på spørgeskemaerne.

De forventede rater for vores oprindelige primære sammensatte kardiovaskulære sygdom (CVD) endpoint var baseret på den forventede alders- og kønsfordeling af forsøgskohorten og CVD-hændelsesrater fra vores tidligere udførte forsøg. Vi fastslog imidlertid, at de observerede rater af CVD-endepunkter blandt COSMOS-deltagere var lavere end forventet på grund af en yngre population af kvinder, stigende brug af statiner og andre farmakoterapier som set i andre nyligt offentliggjorte kliniske forsøg og virkningen af ​​COVID-19 på færre indberetninger om CVD-diagnoser, indlæggelser og procedurer. Som et resultat godkendte COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) et forslag om at tilføje tre nye resultater til vores primære sammensatte CVD-endepunkt: (1) ustabil angina eller akut koronarsyndrom, der kræver hospitalsindlæggelse, (2) carotisarteriekirurgi og ( 3) perifer arteriekirurgi eller angioplastik. Disse yderligere CVD-resultater er i overensstemmelse med de aterosklerotiske mekanismer, der ligger til grund for de postulerede effekter for de randomiserede interventioner. COSMOS-deltagere har allerede leveret selvrapportering af disse diagnoser siden starten af ​​COSMOS-forsøget, som vil blive bedømt via lægejournaler. Det oprindelige primære sammensatte CVD-endepunkt vil stadig blive evalueret som et sekundært resultat.

Ved baseline gav cirka 7.000 COSMOS-deltagere valgfri blod- og urinprøver, som vil blive brugt til at bestemme, om undersøgelsesmidlerne signifikant ændrer biomarkører og andre risikofaktorer relateret til hjerte-kar-sygdomme og cancer. Udvalgte deltagere får enten prøver indsamlet via postede prøveindsamlingssæt, som returneres af deltageren, eller får blod, urin, blodtryk og antropometriske målinger indsamlet af teknikere fra Examination Management Services, Inc. (EMSI), en national udbyder af kliniske tjenester. En undergruppe af dem, der giver baseline prøver og målinger, bliver bedt om at give opfølgende prøver og målinger.

Ved baseline og år 2 af forsøget giver cirka 600 deltagere, der bor inden for køreafstand fra Boston, Massachusetts, yderligere målinger fra klinikstudiebesøg på Clinical and Translational Science Center (CTSC) på Brigham and Women's Hospital. Disse besøg omfatter kognitive funktionsvurderinger, antropometri, fysiske funktionsvurderinger, blodtryk og andre målinger. Forsøget vil vurdere, om undersøgelsesmidlerne signifikant påvirker ændringer i disse variabler over tid.

Primære hypoteser:

1. Et kakaoekstrakttilskud vil reducere risikoen for større kardiovaskulære hændelser, defineret som et sammensat endepunkt af myokardieinfarkt, slagtilfælde, kardiovaskulær mortalitet, koronar revaskularisering, ustabil angina eller ACS, der kræver hospitalsindlæggelse, carotisarteriekirurgi og perifer arteriekirurgi eller angioplastik;
2. Et dagligt multivitamin vil reducere risikoen for invasiv kræft (eksklusive ikke-melanom hudkræft).

Sekundære hypoteser:

1. Kakaoekstrakt vil reducere risikoen for et sammensat endepunkt af MI, slagtilfælde, kardiovaskulær dødelighed og koronar revaskularisering;
2. Kakaoekstrakt vil reducere risikoen for invasiv kræft (eksklusive ikke-melanom hudkræft);
3. Et dagligt multivitamin vil reducere risikoen for større kardiovaskulære hændelser;
4. Kakaoekstrakt og/eller et dagligt multivitamin vil reducere det kombinerede endepunkt af større kardiovaskulære hændelser plus dødelighed af alle årsager;
5. Kakaoekstrakt og/eller et dagligt multivitamin vil reducere risikoen for individuelle kardiovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt, slagtilfælde, kardiovaskulær dødelighed, koronar revaskularisering, ustabil angina eller ACS, der kræver hospitalsindlæggelse, carotisarteriekirurgi og perifer arteriekirurgi eller angioplastik og total dødelighed ; plus stedspecifikke kræftformer, herunder bryst-, kolorektal- og lungekræft;
6. Et dagligt multivitamin vil reducere risikoen for kræft blandt kvinder og mænd med en historie med kræft ved baseline;
7. I en undergruppe af lige mange kvindelige og mandlige COSMOS-respondenter, som giver baseline-blod, vil kakaoekstrakt og/eller et dagligt multivitamin signifikant ændre niveauet af blodflavonoider fra baseline til 2 års opfølgning.

Tertiært mål:

At vurdere, om kakaoekstrakten og/eller et dagligt multivitamin udviser synergistiske effekter på risikoen for større kardiovaskulære hændelser eller kræft, og om virkningerne varierer afhængigt af ernæringsstatus eller medicinbrug.

Mål for Clinical and Translational Science Center (CTSC) Komponent:

For at teste om kakaoekstrakten og/eller et dagligt multivitamin har gavnlige effekter på:

1. systolisk og diastolisk blodtryk;
2. Pulsbølgehastighed (PWV) og centrale blodtryksindeks målt ved pulsbølgeanalyse;
3. Kognitiv funktion og hukommelse;
4. Fysisk præstation vurderet ved balancetest, grebsstyrke, tidsindstillede stolestande og ganghastighed,
5. Knogletab i rygsøjlen, hoften og den samlede krop som vurderet ved knogle-mineraldensitet (BMD) og ændringer i kropssammensætning som vurderet ved dobbelt røntgenabsorptiometri (DXA);