Studie av CO-tilskudd og multivitaminresultater (COSMOS)

Cocoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) er en randomisert klinisk studie av kakaoekstrakttilskudd (som inneholder totalt 600 mg/d kakaoflavanoler, inkludert 80 mg. (-)-epicatechins), og et standard multivitamintilskudd for å redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer og kreft blant kvinner i alderen 65 år og eldre og menn i alderen 60 år og eldre.

Etter at COSMOS-studien startet, ble en avansert metode for å analysere kakaoflavanoler akkreditert av AOAC International som en offisiell analysemetode for første handling (https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132). Denne oppdaterte metoden er avhengig av et referansemateriale (RM8403) som nylig er standardisert og gjort kommersielt tilgjengelig av U.S. National Institute of Standards and Technology. Mens det faktiske kakaoflavanolinnholdet i COSMOS-intervensjonen forble uendret gjennom hele forsøket, førte bruken av denne nye analysemetoden til forventede endringer i hvordan det totale kakaoflavanolinnholdet nå rapporteres. Ved å bruke AOAC 2020.05/RM8403 på COSMOS-intervensjonen er det totale kakaoflavanolinnholdet i COSMOS-intervensjonen nå 500 mg/dag. Rapportering av (-)-epicatechin-innhold forble upåvirket. Fremover vil vi derfor bruke AOAC 2020.05/RM8403 og rapportere at COSMOS-intervensjonen testet 500 mg/dag kakaoflavanoler, inkludert 80 mg (-)-epicatechin.

Deltakere i COSMOS ble rekruttert blant kohortens medlemmer av Women's Health Initiative (WHI) Extension Study; ikke-randomiserte respondenter på utsendelser for VITamin D og OmegA-3 TriaL (VITAL); respondenter på landsomfattende invitasjonsutsendelser til aldersberettigede voksne; og frivillige som lærte om rettssaken gjennom media eller gjennom ResearchMatch.org, et elektronisk rekrutteringsnettsted.

Flere små randomiserte studier har vist fordeler for kakaoflavanoler på mellomliggende utfall, inkludert blodtrykk, lipider, insulinfølsomhet og strømningsmediert vasodilatasjon. For multivitaminer viste en tidligere storstilt randomisert studie med middelaldrende og eldre menn en signifikant reduksjon i kreft, men sammenlignbare studiedata hos kvinner mangler. For begge intervensjoner kan en storskala klinisk studie som COSMOS ha store kliniske og folkehelseimplikasjoner.

Kvalifiserte deltakere har ved en tilfeldighet (som en myntkast) blitt tildelt en av fire grupper: (1) daglig kakaoekstrakt og multivitamin; (2) daglig kakaoekstrakt og multivitamin placebo; (3) daglig kakaoekstrakt placebo og multivitamin; eller (4) daglig kakaoekstrakt placebo og multivitamin placebo. Deltakerne har lik sjanse til å bli tildelt en av disse fire gruppene og en 3 av 4 sjanse til å motta minst én aktiv agent.

Deltakere i alle gruppene tar tre piller hver dag: to kapsler som inneholder enten kakaoekstrakt eller kakaoekstrakt placebo, og en tablett som inneholder enten multivitamin eller multivitamin placebo. Deltakerne mottar studiepillene sine i praktiske kalenderpakker via amerikansk post.

Deltakerne blir bedt om å fylle ut tilsendte spørreskjemaer hvert år. Spørreskjemaene spør om helse; livsstilsvaner, som kosthold, fysisk aktivitet og røyking; bruk av medisiner og kosttilskudd; familiehistorie med sykdom og nye medisinske diagnoser. Noen ganger kan deltakerne motta en telefon fra studiepersonell for å samle informasjon eller avklare svar på spørreskjemaene.

De forventede ratene for vårt opprinnelige endepunkt for primær sammensatt kardiovaskulær sykdom (CVD) var basert på den anslåtte alders- og kjønnsfordelingen til studiekohorten og CVD-hendelsesrater fra våre tidligere utførte studier. Imidlertid fastslo vi at de observerte frekvensene av CVD-endepunkter blant COSMOS-deltakere var lavere enn forventet på grunn av en yngre populasjon av kvinner, økende bruk av statiner og andre farmakoterapier som sett i andre nylig publiserte kliniske studier, og virkningen av COVID-19 på færre rapporter om CVD-diagnoser, sykehusinnleggelser og prosedyrer. Som et resultat godkjente COSMOS Data and Safety Monitoring Board (DSMB) et forslag om å legge til tre nye utfall til vårt primære sammensatte CVD-endepunkt: (1) ustabil angina eller akutt koronarsyndrom som krever sykehusinnleggelse, (2) carotisarteriekirurgi, og ( 3) perifer arteriekirurgi eller angioplastikk. Disse ytterligere CVD-utfallene er i samsvar med de aterosklerotiske mekanismene som ligger til grunn for de postulerte effektene for de randomiserte intervensjonene. COSMOS-deltakere har allerede gitt egenrapporter om disse diagnosene siden starten av COSMOS-forsøket som vil bli bedømt via medisinske journaler. Det opprinnelige primære sammensatte CVD-endepunktet vil fortsatt bli evaluert som et sekundært resultat.

Ved baseline ga omtrent 7 000 COSMOS-deltakere valgfrie blod- og urinprøver, som vil bli brukt til å avgjøre om studiemidlene i betydelig grad endrer biomarkører og andre risikofaktorer relatert til hjerte- og karsykdommer og kreft. Utvalgte deltakere har enten prøver samlet inn gjennom postede prøvesamlingssett som returneres av deltakeren, eller har blod, urin, blodtrykk og antropometriske målinger samlet inn av teknikere fra Examination Management Services, Inc. (EMSI), en nasjonal leverandør av kliniske tjenester. En undergruppe av de som gir baselineprøver og målinger blir bedt om å gi oppfølgingsprøver og målinger.

Ved baseline og år 2 av studien gir omtrent 600 deltakere som bor innenfor kjøreavstand fra Boston, Massachusetts, ytterligere målinger fra studiebesøk på klinikken ved Clinical and Translational Science Center (CTSC) ved Brigham and Women's Hospital. Disse besøkene inkluderer kognitive funksjonsvurderinger, antropometri, fysiske funksjonsvurderinger, blodtrykk og andre målinger. Forsøket vil vurdere om studiemidlene påvirker endringer i disse variablene signifikant over tid.

Primære hypoteser:

1. Et kakaoekstrakttilskudd vil redusere risikoen for store kardiovaskulære hendelser, definert som et sammensatt endepunkt av hjerteinfarkt, hjerneslag, kardiovaskulær dødelighet, koronar revaskularisering, ustabil angina eller ACS som krever sykehusinnleggelse, kirurgi i halspulsåren og perifer arteriekirurgi eller angioplastikk;
2. Et daglig multivitamin vil redusere risikoen for invasiv kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft).

Sekundære hypoteser:

1. Kakaoekstrakt vil redusere risikoen for et sammensatt endepunkt av MI, hjerneslag, kardiovaskulær dødelighet og koronar revaskularisering;
2. Kakaoekstrakt vil redusere risikoen for invasiv kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft);
3. Et daglig multivitamin vil redusere risikoen for store kardiovaskulære hendelser;
4. Kakaoekstrakt og/eller et daglig multivitamin vil redusere det kombinerte endepunktet for store kardiovaskulære hendelser pluss dødelighet av alle årsaker;
5. Kakaoekstrakt og/eller et daglig multivitamin vil redusere risikoen for individuelle kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt, hjerneslag, kardiovaskulær dødelighet, koronar revaskularisering, ustabil angina eller ACS som krever sykehusinnleggelse, carotisarteriekirurgi og perifer arteriekirurgi eller angioplastikk, og total dødelighet ; pluss stedsspesifikke kreftformer, inkludert brystkreft, kolorektal og lungekreft;
6. Et daglig multivitamin vil redusere risikoen for kreft blant kvinner og menn med en historie med kreft ved baseline;
7. I en undergruppe av like mange kvinnelige og mannlige COSMOS-respondenter som gir baseline-blod, vil kakaoekstrakt og/eller et daglig multivitamin endre nivåene av blodflavonoider betydelig fra baseline til 2 års oppfølging.

Tertiært mål:

For å vurdere om kakaoekstraktet og/eller et daglig multivitamin viser synergistiske effekter på risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser eller kreft, og om effektene varierer med ernæringsstatus eller medisinbruk.

Mål for Clinical and Translational Science Center (CTSC)-komponent:

For å teste om kakaoekstraktet og/eller et daglig multivitamin har gunstige effekter på:

1. systolisk og diastolisk blodtrykk;
2. Pulsbølgehastighet (PWV) og sentrale blodtrykksindekser målt ved pulsbølgeanalyse;
3. Kognitiv funksjon og hukommelse;
4. Fysisk ytelse som vurderes ved balansetester, grepsstyrke, tidsbestemte stolstøtter og ganghastighet,
5. Bentap i ryggraden, hoften og hele kroppen som vurdert ved bein-mineraltetthet (BMD) og endringer i kroppssammensetning som vurdert ved dobbel røntgenabsorpsjon (DXA);