Suppression de HERV-K à l'aide d'un traitement antirétroviral chez des volontaires atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA)
Arrière plan:
- Certaines personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont un taux élevé de virus HERV-K dans leur sang. Les chercheurs ne pensent pas que ce virus cause la SLA. Mais ils ne savent pas pourquoi certaines personnes atteintes de SLA en ont un niveau élevé. Ils veulent savoir si HERV-K peut être supprimé par des médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH.
Objectifs:
- Apprendre comment les médicaments habituellement pris pour l'infection par le VIH affectent les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Admissibilité:
- Adultes d'au moins 18 ans atteints de SLA et de niveaux élevés de HERV-K mais pas de VIH.
Concevoir:
- Les participants intéressés peuvent contacter l'équipe de l'étude et, s'ils sont éligibles, l'équipe de l'étude organisera un prélèvement sanguin de dépistage pour déterminer le niveau de HERV-K.
- Les participants ayant un niveau élevé de HERV-K seront dépistés avec des antécédents médicaux, un examen physique, des questionnaires, un test de conduction nerveuse, une ponction lombaire et des tests sanguins et respiratoires.
- Après le dépistage, les participants commenceront à prendre les 4 médicaments à l'étude.
- Les participants auront jusqu'à 12 visites d'étude sur une période de 72 semaines. Après avoir commencé les médicaments à l'étude, ils auront des visites d'étude aux semaines 1 et 4, puis toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 28. On leur demandera comment ils se sentent et subiront un examen et une prise de sang. Lors de 3 visites, ils subiront des tests de conduction nerveuse, de respiration et de leurs symptômes de SLA.
- À la semaine 24, ils arrêteront de prendre les médicaments à l'étude et subiront une nouvelle ponction lombaire.
- Après la visite de la semaine 48, leur participation est terminée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectif:
Dans cette étude de preuve de concept de phase I, nous visons à déterminer si un régime antirétroviral approuvé pour traiter l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) supprimerait également les niveaux de rétrovirus endogène humain-K (HERV-K) activés dans un sous-ensemble de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Nous proposons de mesurer les taux sanguins de HERV-K par PCR quantitative avant, pendant et après le traitement par un régime antirétroviral. Nous évaluerons l'innocuité du traitement antirétroviral pour les participants atteints de SLA et explorerons également les résultats cliniques et neurophysiologiques des symptômes de la SLA, la qualité de vie et la fonction pulmonaire.
Population étudiée :
Nous étudierons un sous-ensemble de patients SLA qui ont un ratio HERV-K:RPP30 supérieur ou égal à 13. Environ 30 % des patients SLA peuvent avoir des niveaux détectables de HERV-K ; environ 20% des patients atteints de SLA ont un niveau >1000 copies/ml. Pour montrer si le HERV-K peut être supprimé, nous allons recruter parmi les quelque 20 % de patients présentant des taux élevés afin que l'effet antirétroviral puisse être déterminé.
Concevoir:
Il s'agit d'une étude ouverte d'une thérapie antirétrovirale combinée pendant 24 semaines chez 25 patients SLA séronégatifs pour le VIH et HTLV négatifs avec un rapport élevé HERV-K:RPP30. La durée de l'étude pour chaque participant sera jusqu'à 72 semaines. Les participants seront suivis régulièrement pour la sécurité, les résultats cliniques et neurophysiologiques.
Mesures des résultats :
La principale mesure de résultat sera le pourcentage de déclin de la concentration de HERV-K mesuré par PCR quantitative. Le pourcentage de déclin pour un patient est mesuré par : 100 x (visite de dépistage - mesure de la visite de la semaine 24) / visite de dépistage. L'innocuité des antirétroviraux chez les volontaires atteints de SLA, mesurée par la fréquence et le type d'EI, la capacité de poursuivre le traitement assigné (tolérance), les examens physiques, les résultats des tests de laboratoire, les signes vitaux et le poids/indice de masse corporelle (IMC). L'efficacité sera explorée en mesurant l'évolution des scores moyens de : l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA révisée (ALSFRS-R), l'inventaire de la qualité de vie spécifique de la SLA révisé (ALSSQOL-R), le dépistage comportemental cognitif de la SLA (ALS-CBS ), la capacité vitale et la pression inspiratoire maximale mesurées par un spiromètre portatif, la myographie par impédance électrique (EIM), le changement des niveaux de neurofilaments dans le sang et/ou le LCR, et le changement des niveaux de p75ECD.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude :
- Avoir 18 ans ou plus au moment de la visite de dépistage.
- Capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux procédures d'étude.
- SLA diagnostiquée comme probable, probable ou certaine confirmée par le laboratoire selon les critères révisés de la Fédération mondiale de neurologie El Escorial32, tels que déterminés par un neurologue ayant une formation en sous-spécialité neuromusculaire.
- Un ratio HERV-K:RPP supérieur ou égal à 13 mesuré par PCR quantitative lors de la visite de dépistage.
- Durée de la maladie inférieure à 2 ans, ou si elle est supérieure à 2 ans, progression de la maladie à un rythme qui, de l'avis de l'investigateur, permettrait l'achèvement de l'étude.
- Si vous prenez du riluzole ou de l'édaravone, vous devez prendre une dose stable pendant au moins 30 jours avant la visite de dépistage, ou arrêter de prendre du riluzole ou de l'édaravone au moins 30 jours avant la visite de dépistage.
- Le sujet a un soignant compétent qui peut et sera responsable de l'administration du médicament à l'étude. S'il n'y a pas de soignant, une autre personne qualifiée doit être disponible pour le faire.
- Le sujet a établi des soins avec un neurologue et maintiendra ces soins cliniques tout au long de l'étude.
- Le sujet a subi une neuroimagerie au cours des 24 derniers mois pour les participants inscrits au NIH Clinical Center.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Un participant sera exclu s'il présente l'un des éléments suivants :
- Dépendance à la ventilation mécanique diurne (invasive ou non invasive, y compris la pression positive continue (CPAP) ou la pression positive à deux niveaux (BiPap) au moment de la visite de dépistage.
- Participation à tout autre essai de médicament expérimental ou utilisation d'un médicament expérimental (dans les 4 semaines précédant la visite du jour 0 et par la suite).
- Antécédents d'allergie sévère aux sulfamides (c.-à-d. anaphylaxie).
- Antécédents de test positif ou résultat positif au dépistage du VIH ou du HTLV-1.
- Les participantes ne doivent pas être en mesure de devenir enceintes (par exemple, après la ménopause depuis au moins un an, chirurgicalement stériles ou en utilisant des méthodes de contraception adéquates) ou d'allaiter pendant la durée de l'étude. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : la contraception implantée, un dispositif intra-utérin en place depuis au moins 3 mois ou une méthode de barrière associée à un spermicide. Participants de
le potentiel de procréer doit avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et ne pas allaiter.
Présence de l'une des conditions cliniques suivantes au moment du dépistage :
- Toxicomanie ou alcoolisme
- Maladie médicale instable (comme l'angor instable ou la bronchopneumopathie chronique obstructive), ou maladie infectieuse active (comme l'hépatite C ou la tuberculose), ou malignité actuelle
- Maladie psychiatrique instable définie comme une psychose ou une dépression majeure non traitée dans les 90 jours suivant la visite de dépistage
- Démence
- Diabète sucré
- Hémophilie
- Utilisation de médicaments contre-indiqués : amiodarone, dronédarone, lovastatine, simvastatine, rifampicine, rifapentine, rifabutine, cisapride, pimozide, midazolam, triazolam, dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine, millepertuis, alfuzosine, salmétérol, sildénafil pour l'hypertension artérielle pulmonaire , oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne ou dofétilide.
Critères de laboratoire de sécurité lors de la visite de dépistage :
- Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) supérieure à 3,0 fois la limite supérieure de la normale
- Créatinine sérique, phosphore sérique, bilirubine totale, triglycérides, amylase ou lipase supérieure à 2,0 fois la limite supérieure de la normale
- Débit de filtration glomérulaire estimé
- Concentration plaquettaire de
- PT et PTT> 1,2 fois la limite supérieure de la normale pour les participants inscrits au NIH Clinical Center.
- Hémoglobine
- Antigène de surface de l'hépatite B et antigène du virus de l'hépatite C positifs
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: SLA
20 participants atteints de SLA et un niveau de HERV-K:RPP30 supérieur ou égal à 13
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Médicaments administrés par voie orale approuvés pour le traitement du VIH.
MOA est comme un inhibiteur de protéase.
La dose est de 600 mg deux fois par jour.
Médicament administré par voie orale et approuvé par la FDA pour le traitement du VIH.
Utilisé en association avec le darunavir.
La dose est de 100 mg deux fois par jour.
Médicament administré par voie orale et approuvé par la FDA pour traiter le VIH.
Il agit comme un inhibiteur de l'intégrase.
La dose est de 50 mg une fois par jour.
Médicament administré par voie orale et approuvé par la FDA utilisé pour traiter le VIH.
Il agit comme un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse.
La dose est de 25 mg une fois par jour.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de changement du niveau HERV-K
Délai: 24 semaines
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Des échantillons de sang ont été prélevés lors de la visite de dépistage et de la semaine 24 (post-traitement avec des médicaments antirétroviraux).
Le pourcentage de changement du niveau de HERV-K a été mesuré par PCR quantitative : 100 % x (visite de dépistage - mesure de la visite à la semaine 24) / visite de dépistage.
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24 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'objectif secondaire de cette étude est d'évaluer l'innocuité d'un traitement antirétroviral de darunavir + ritonavir, dolutégravir et TAF chez les patients atteints de SLA.
Délai: Chaque visite d'étude jusqu'à la semaine 36
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Laboratoires de sécurité et évaluations
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Chaque visite d'étude jusqu'à la semaine 36
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Avindra Nath, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Andrews WD, Tuke PW, Al-Chalabi A, Gaudin P, Ijaz S, Parton MJ, Garson JA. Detection of reverse transcriptase activity in the serum of patients with motor neurone disease. J Med Virol. 2000 Aug;61(4):527-32. doi: 10.1002/1096-9071(200008)61:43.0.co;2-a.
- Douville R, Liu J, Rothstein J, Nath A. Identification of active loci of a human endogenous retrovirus in neurons of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2011 Jan;69(1):141-51. doi: 10.1002/ana.22149.
- Moulignier A, Moulonguet A, Pialoux G, Rozenbaum W. Reversible ALS-like disorder in HIV infection. Neurology. 2001 Sep 25;57(6):995-1001. doi: 10.1212/wnl.57.6.995.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies métaboliques
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies neuromusculaires
- Maladies neurodégénératives
- Maladies de la moelle épinière
- TDP-43 Protéinopathies
- Déficits de protéostase
- Sclérose
- Maladie du motoneurone
- La sclérose latérale amyotrophique
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Inhibiteurs de protéase
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP3A
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Inhibiteurs de l'intégrase du VIH
- Inhibiteurs de l'intégrase
- Inhibiteurs de la protéase du VIH
- Inhibiteurs de la protéase virale
- Ténofovir
- Ritonavir
- Darunavir
- Dolutégravir
Autres numéros d'identification d'étude
- 150126
- 15-N-0126
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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