Étude du palbociclib et du trastuzumab avec hormonothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2-positif (PATRICIA II)

Critère d'intégration

Pour les cohortes A et B (recrutement clos)

1. Consentement éclairé écrit et signé pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences administratives locales avant de commencer les procédures spécifiques au protocole.
2. Patientes
3. 18 ans ou plus
4. Statut de performance ECOG 0 ou 1.

5. Cancer du sein invasif HER2 positif, selon le laboratoire local, défini selon les critères ASCO/CAP comme :

   1. Surexpression 3+ en immunohistochimie (> 10 % de cellules tumorales invasives avec coloration intensive et circonférentielle de la membrane)
   2. Hybridation in situ positive (FISH/CISH/SISH) dans > 10 % des cellules tumorales invasives, ayant compté au moins 20 cellules dans la zone et basée sur :

   je. Nombre de copies du gène HER2 à sonde unique ≥ 6 signaux/cellule. ii. Rapport HER2/CEP17 à double sonde ≥ 2,0 avec un nombre moyen de copies du gène HER2 ≥ 4,0 signaux/cellule ; Rapport HER2/CEP17 ≥ 2,0 et < 4,0 signaux/cellule ; et rapport HER2/CEP17 < 2,0 et ≥ 6,0 signaux/cellule.

6. Récepteur hormonal connu, déterminé localement selon les directives ASCO/CAP ; OR ou PgR considéré comme positif en cas de ≥1 % de noyaux cellulaires positifs.

7. Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement, métastatique ou localement avancé.

   1. Les patients atteints d'une maladie localement avancée doivent avoir une maladie récurrente ou évolutive inapte à une résection à visée curative. Les patients avec des options curatives standard disponibles ne seront pas éligibles.
   2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein bilatéral, la positivité HER2+ doit être démontrée dans les deux sites ou dans une biopsie métastatique.
8. Tous les patients doivent avoir reçu au moins 2 (maximum 4) lignes précédentes de traitement systémique pour une maladie métastatique ou localement avancée, dont au moins une doit avoir inclus du trastuzumab. L'utilisation antérieure d'autres traitements anti-HER2, seuls ou en association avec une chimiothérapie, est autorisée, y compris le lapatinib, le nératinib, le pertuzumab ou le T-DM1. L'utilisation antérieure de toute chimiothérapie ou agent hormonal est autorisée.
9. Tissu tumoral disponible pour l'analyse de biomarqueurs, obtenu à partir de lésions métastatiques (de préférence) ou à partir de la tumeur primaire.
10. Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable) selon les critères RECIST v1.1. (Annexe 5).

11. Fonction organique adéquate, définie comme :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hémoglobine (Hb) ≥9 g/dl (la transfusion ou l'utilisation d'EPO est autorisée).
    3. Plaquettes > 100 000/mm3.
    4. Créatinine ≤ 1,5 x valeur normale
    5. AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN en cas de métastase hépatique).
    6. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN. La phosphatase alcaline peut être supérieure à 2,5 x LSN uniquement dans le cas de métastases osseuses, et l'AST et l'ALT inférieures à 1,5 x LSN.
    7. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl (des taux de bilirubine plus élevés sont autorisés si le patient est atteint du syndrome de Gilbert).
12. FEVG de base ≥ 50 % mesurée à l'aide d'un échocardiogramme ou d'une ventriculographie isotopique à l'équilibre (MUGA).
13. Absence de conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques susceptibles d'entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi. Ces situations doivent être discutées avec la patiente avant son inclusion dans l'étude. ..14. Statut post-ménopausique défini comme une ovariectomie bilatérale antérieure, un âge> 60 ou <60 et une aménorrhée depuis au moins 12 mois (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) et FSH et estradiol dans la plage post-ménopausique, selon le laboratoire local.

Pour les cohortes C :

1. Consentement éclairé écrit et signé pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences administratives locales avant de commencer les procédures spécifiques au protocole.
2. Patients masculins ou féminins. Femmes préménopausées ou postménopausées.
3. 18 ans ou plus.
4. Statut de performance ECOG de 0 à 2.
5. Cancer du sein invasif HER2 positif, selon le laboratoire central, défini selon les critères ASCO/CAP.
6. Récepteur hormonal positif (HR+), déterminé localement selon les directives ASCO/CAP ; OR ou PgR considéré comme positif en cas de ≥1 % de noyaux cellulaires positifs.
7. Sous-type intrinsèque de Luminal confirmé centralement selon l'analyse PAM50 (c'est-à-dire Luminal A ou Luminal B).

8. Adénocarcinome du sein histologiquement confirmé, métastatique ou localement avancé.

   1. Les patients atteints d'une maladie localement avancée doivent avoir une maladie récurrente ou évolutive inapte à une résection à visée curative. Les patients avec des options curatives standard disponibles ne seront pas éligibles.
   2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein bilatéral, la positivité HER2+ doit être démontrée dans les deux sites ou dans une biopsie métastatique.
9. Tous les patients doivent avoir reçu au moins 1 ligne précédente de traitement systémique pour une maladie métastatique ou localement avancée, dont au moins une doit avoir inclus du trastuzumab et/ou un conjugué Anticorps-Médicament anti-HER2). L'utilisation antérieure d'un autre traitement anti-HER2, seul ou en association avec une chimiothérapie, est autorisée, y compris, mais sans s'y limiter, le lapatinib, le nératinib, le pertuzumab ou le T-DM1. L'utilisation antérieure de toute chimiothérapie ou agent hormonal est autorisée. Les patients qui récidivent pendant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant par le trastuzumab et/ou les antiHER2-ADC (y compris, mais sans s'y limiter, le T-DM1) peuvent être recrutés au moment du diagnostic de la maladie métastatique.
10. Tissu tumoral disponible pour l'analyse de biomarqueurs, obtenu à partir de lésions métastatiques (de préférence) ou à partir de la tumeur primaire.
11. Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable) selon les critères RECIST 1.1.

12. Fonction organique adéquate, définie comme :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hémoglobine (Hb) ≥9 g/dl (la transfusion ou l'utilisation d'EPO est autorisée).
    3. Plaquettes > 100 000/mm3
    4. Créatinine ≤ 1,5 x valeur normale
    5. AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN en cas de métastase hépatique)
    6. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN. La phosphatase alcaline peut être supérieure à 2,5 x LSN uniquement dans le cas de métastases osseuses, et l'AST et l'ALT inférieures à 1,5 x LSN.
    7. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl (des taux de bilirubine plus élevés sont autorisés si le patient est atteint du syndrome de Gilbert).
13. FEVG de base ≥ 50 % mesurée à l'aide d'un échocardiogramme ou d'une ventriculographie isotopique à l'équilibre (MUGA).
14. Absence de conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques susceptibles d'entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi. Ces situations doivent être discutées avec la patiente avant son inclusion dans l'étude.
15. Si femme en âge de procréer, doit avoir un résultat négatif du test de grossesse sérique effectué dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

16. Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

    • La maladie en dehors du SNC est présente.
    • Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage.
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire.
    • Doses stables ou pas besoin de corticostéroïdes et d'anticonvulsivants pour le contrôle symptomatique
    • Minimum de 3 semaines entre la fin de la radiothérapie du SNC et le cycle 1, jour 1 du traitement à l'étude ; et récupération de toute toxicité aiguë significative (grade ≥ 3)

Critère d'exclusion

Pour les cohortes A, B (Recrutement Fermé)

1. Traitement avec tout médicament anticancéreux expérimental dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude.
2. Patiente ayant reçu plus de 4 lignes de traitement antérieures (médicament anti-HER2 +/- chimiothérapie) pour un cancer du sein métastatique ou une maladie localement avancée. Les traitements exclusivement hormonaux ne seront pas pris en compte.
3. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la kinase cycline-dépendante.
4. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome non mélanique de la peau, d'un cancer de l'utérus au stade I ou d'autres tumeurs malignes avec une issue curative attendue.
5. Radiothérapie des métastases extra-cérébrales réalisée dans les 21 jours précédant l'inclusion dans l'étude et/ou patients ayant reçu une radiothérapie sur > 30 % de la moelle osseuse.
6. Hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement par bisphosphonates dans les 21 jours précédant l'inclusion dans l'étude. Les biphosphonates seront autorisés pour la prévention des événements osseux.

7. Antécédents d'exposition à des doses cumulées d'anthracycline supérieures à ce qui suit :

   1. Adriamycine > 400 mg/m2
   2. Epirubicine > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrone > 120 mg/m2
   4. Idarubicine > 90 mg/m2
   5. Si une autre anthracycline ou plus d'une anthracycline a été utilisée, la dose cumulée ne doit pas dépasser l'équivalent de 400 mg/m2 d'adriamycine.

8. Dysfonctionnement cardio-pulmonaire, défini comme :

   1. Hypertension artérielle non contrôlée (systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg) malgré un traitement médical optimal.
   2. Angine de poitrine ou arythmie mal maîtrisée avec un traitement médical optimal.
   3. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive Grade NCI CTCAE version 4.0 ≥ 3 Classe NYHA ≥ 2.
   4. Antécédents de diminution de la FEVG à < 40 % ou d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique au cours d'un traitement antérieur par le trastuzumab.
   5. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
   6. Dyspnée de repos due aux complications de la maladie maligne, nécessitant une oxygénothérapie continue.
9. Toute autre maladie grave non contrôlée (trouble pulmonaire, cardiaque, métabolique ou hématologique, troubles de la cicatrisation des plaies, ulcères, fractures osseuses, processus infectieux).
10. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la randomisation ou prévisible pendant la période de traitement de l'étude.
11. Infection par le VIH ou hépatite B et/ou hépatite C active.
12. Antécédents d'intolérance au trastuzumab, y compris réaction à la perfusion de grade 3-4 ou hypersensibilité.
13. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, y compris les ingrédients inactifs.
14. Incapacité, de l'avis de l'investigateur, de se conformer aux exigences du protocole ou toute comorbidité qui pourrait entraver le suivi de l'étude, l'évaluation de la réponse ou le processus de consentement éclairé.

Critères d'exclusion Cohorte C

1. Traitement avec tout médicament anticancéreux expérimental dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude.
2. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la kinase cycline-dépendante.
3. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, d'un carcinome non mélanique de la peau, d'un cancer de l'utérus au stade I ou d'autres tumeurs malignes avec une issue curative attendue.
4. Radiothérapie des métastases extra-cérébrales réalisée dans les 21 jours précédant l'inclusion dans l'étude et/ou patients ayant reçu une radiothérapie sur > 30 % de la moelle osseuse.
5. Hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement par bisphosphonates dans les 21 jours précédant l'inclusion dans l'étude. Les bisphosphonates ou les inhibiteurs de RANKL seront autorisés pour la prévention des événements osseux.

6. Antécédents d'exposition à des doses cumulées d'anthracycline supérieures à ce qui suit :

   1. Adriamycine > 400 mg/m2
   2. Epirubicine > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrone > 120 mg/m2
   4. Idarubicine > 90 mg/m2
   5. Si une autre anthracycline ou plus d'une anthracycline a été utilisée, la dose cumulée ne doit pas dépasser l'équivalent de 400 mg/m2 d'adriamycine.

7. Dysfonctionnement cardio-pulmonaire, défini comme :

   1. Hypertension artérielle non contrôlée (systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg) malgré un traitement médical optimal.
   2. Angine de poitrine ou arythmie mal maîtrisée avec un traitement médical optimal.
   3. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive Grade NCI CTCAE version 5.0 ≥ 3 Classe NYHA ≥ 2.
   4. Antécédents de diminution de la FEVG à < 40 % ou d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique au cours d'un traitement antérieur par le trastuzumab.
   5. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
   6. Dyspnée de repos due aux complications de la maladie maligne, nécessitant une oxygénothérapie continue.
8. Toute autre maladie grave non contrôlée (trouble pulmonaire, cardiaque, métabolique ou hématologique, troubles de la cicatrisation des plaies, ulcères, fractures osseuses, processus infectieux).
9. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la randomisation ou prévisible pendant la période de traitement de l'étude.
10. Infection par le VIH ou hépatite B et/ou hépatite C active.
11. Antécédents d'intolérance au trastuzumab, y compris réaction à la perfusion de grade 3-4 ou hypersensibilité.
12. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, y compris les ingrédients inactifs.
13. Incapacité, de l'avis de l'investigateur, de se conformer aux exigences du protocole ou toute comorbidité qui pourrait entraver le suivi de l'étude, l'évaluation de la réponse ou le processus de consentement éclairé.

Dans la cohorte C, les patients qui sont initialement affectés dans le bras contrôle (choix de traitement du médecin) et dont la progression de la maladie est documentée peuvent être re-randomisés pour recevoir le traitement expérimental ou contrôle (s'ils répondent aux critères d'inclusion après progression).