Palbosiklibin ja trastutsumabin tutkimus endokriinisen hoidon kanssa HER2-positiivisessa metastaattisessa rintasyövässä (PATRICIA II)

Sisällyttämiskriteerit

Kohorteille A ja B (rekrytointi suljettu)

1. Kirjallinen allekirjoitettu tietoinen suostumus kaikille tutkimustoimenpiteille paikallisten hallinnollisten vaatimusten mukaisesti ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden aloittamista.
2. Naispotilaat
3. Ikä 18 vuotta tai vanhempi
4. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.

5. Invasiivinen HER2-positiivinen rintasyöpä paikallisen laboratorion mukaan, joka on määritelty ASCO/CAP-kriteerien mukaan seuraavasti:

   1. 3+ yliekspressio immunohistokemiassa (> 10 % invasiivisista kasvainsoluista, joissa on intensiivinen, kehämäinen kalvovärjäytyminen)
   2. Positiivinen in situ -hybridisaatio (FISH/CISH/SISH) > 10 %:ssa invasiivisista kasvainsoluista, kun alueella on laskettu vähintään 20 solua ja se perustuu:

   i. Yhden koettimen HER2-geenin kopiomäärä ≥ 6 signaalia/solu. ii. Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde ≥ 2,0 ja keskimääräinen HER2-geenikopioluku ≥ 4,0 signaalia/solu; HER2/CEP17-suhde ≥ 2,0 ja < 4,0 signaalia/solu; ja HER2/CEP17-suhde < 2,0 ja ≥ 6,0 signaalia/solu.

6. Tunnettu hormonireseptori, määritetty paikallisesti ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti; TAI tai PgR katsotaan positiiviseksi, jos ≥1 % soluytimistä on positiivisia.

7. Histologisesti vahvistettu rinnan adenokarsinooma, metastaattinen tai paikallisesti edennyt.

   1. Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt sairaus, on oltava uusiutuva tai etenevä sairaus, joka ei sovellu hoitotarkoituksessa tehtävään resektioon. Potilaat, joilla on saatavilla standardinmukaisia ​​hoitovaihtoehtoja, eivät ole tukikelpoisia.
   2. Potilailla, joilla on molemminpuolinen rintasyöpä, HER2+-positiivisuus on osoitettava molemmista kohdista tai metastasoituneesta biopsiasta.
8. Kaikkien potilaiden on täytynyt saada vähintään 2 (enintään 4) aikaisempaa systeemistä hoitoa metastasoituneen tai paikallisesti edenneen taudin hoitoon, joista vähintään yhden on täytynyt sisältää trastutsumabi. Muiden anti-HER2-hoitojen, mukaan lukien lapatinibi, neratinibi, pertutsumabi tai T-DM1, aiempi käyttö, yksin tai yhdessä kemoterapian kanssa, on sallittu. Minkä tahansa kemoterapian tai hormonihoidon aikaisempi käyttö on sallittua.
9. Biomarkkerianalyysiä varten saatavilla oleva kasvainkudos, saatu metastaattisista leesioista (mieluiten) tai primaarisesta kasvaimesta.
10. Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitava) sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaan. (Liite 5).

11. Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobiini (Hb) ≥9 g/dl (siirto tai EPO:n käyttö sallittu).
    3. Verihiutaleet > 100 000/mm3.
    4. Kreatiniini ≤ 1,5 x normaaliarvo
    5. ASAT tai ALAT ≤ 2,5 x ULN (tai ≤ 5 x ULN maksametastaasien tapauksessa).
    6. Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN. Alkalinen fosfataasi voi olla yli 2,5 x ULN vain luumetastaasien tapauksessa ja ASAT- ja ALAT-arvot alle 1,5 x ULN.
    7. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​mg/dl (korkeammat bilirubiinitasot ovat sallittuja, jos potilaalla on Gilbertin oireyhtymä).
12. Lähtötason LVEF ≥ 50 % mitattuna kaikukardiogrammilla tai tasapainoisotooppiventrikulografialla (MUGA).
13. Sellaisten psykologisten, perhe-, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka voisivat mahdollisesti haitata tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista. Näistä tilanteista on keskusteltava potilaan kanssa ennen kuin hänet otetaan mukaan tutkimukseen. ..14. Postmenopausaalinen tila määritellään aikaisemmalla molemminpuolisella munanpoistolla, iällä > 60 tai < 60 ja kuukautiset vähintään 12 kuukauden ajan (ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota) sekä FSH ja estradioli postmenopausaalisella alueella paikallisen laboratorion mukaan.

Kohorteille C:

1. Kirjallinen allekirjoitettu tietoinen suostumus kaikille tutkimustoimenpiteille paikallisten hallinnollisten vaatimusten mukaisesti ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden aloittamista.
2. Mies- tai naispotilaat. Premenopausaalisilla tai postmenopausaalisilla naisilla.
3. Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
4. ECOG-suorituskykytila ​​0–2.
5. Keskuslaboratorion mukaan invasiivinen HER2-positiivinen rintasyöpä, määritelty ASCO/CAP-kriteerien mukaan.
6. Hormonireseptoripositiivinen (HR+), määritetty paikallisesti ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti; TAI tai PgR katsotaan positiiviseksi, jos ≥1 % soluytimistä on positiivisia.
7. Keskitetysti vahvistettu Luminalin sisäinen alatyyppi PAM50-analyysin mukaan (ts. Luminal A tai Luminal B).

8. Histologisesti vahvistettu rinnan adenokarsinooma, metastaattinen tai paikallisesti edennyt.

   1. Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt sairaus, on oltava uusiutuva tai etenevä sairaus, joka ei sovellu hoitotarkoituksessa tehtävään resektioon. Potilaat, joilla on saatavilla standardinmukaisia ​​hoitovaihtoehtoja, eivät ole tukikelpoisia.
   2. Potilailla, joilla on molemminpuolinen rintasyöpä, HER2+-positiivisuus on osoitettava molemmista kohdista tai metastasoituneesta biopsiasta.
9. Kaikkien potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoitosarja metastasoituneen tai paikallisesti edenneen taudin hoitoon, joista vähintään yhden on täytynyt sisältää trastutsumabi ja/tai anti-HER2-vasta-aine-lääkekonjugaatti). Muiden anti-HER2-hoitojen aikaisempi käyttö, yksin tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa, mukaan lukien lapatinibi, neratinibi, pertutsumabi tai T-DM1, mutta ei rajoittuen niihin, on sallittu. Minkä tahansa kemoterapian tai hormonihoidon aikaisempi käyttö on sallittua. Myös potilaat, jotka uusiutuvat trastutsumabi- ja/tai antiHER2-ADC-adjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä sen jälkeen (mukaan lukien T-DM1, mutta niihin rajoittumatta), voidaan ottaa mukaan metastaattisen taudin diagnoosihetkellä.
10. Biomarkkerianalyysiä varten saatavilla oleva kasvainkudos, saatu metastaattisista leesioista (mieluiten) tai primäärisestä kasvaimesta.
11. Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitava) sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.

12. Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobiini (Hb) ≥9 g/dl (siirto tai EPO:n käyttö on sallittu).
    3. Verihiutaleet > 100 000/mm3
    4. Kreatiniini ≤ 1,5 x normaaliarvo
    5. ASAT tai ALAT ≤ 2,5 x ULN (tai ≤ 5 x ULN maksametastaasien tapauksessa)
    6. Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN. Alkalinen fosfataasi voi olla yli 2,5 x ULN vain luumetastaasien tapauksessa ja ASAT- ja ALAT-arvot alle 1,5 x ULN.
    7. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​mg/dl (korkeammat bilirubiinitasot ovat sallittuja, jos potilaalla on Gilbertin oireyhtymä).
13. Lähtötason LVEF ≥ 50 % mitattuna kaikukardiogrammilla tai tasapainoisotooppiventrikulografialla (MUGA).
14. Sellaisten psykologisten, perhe-, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka voisivat mahdollisesti haitata tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista. Näistä tilanteista on keskusteltava potilaan kanssa ennen kuin hänet otetaan mukaan tutkimukseen.
15. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, hänellä on oltava negatiivinen tulos seerumin raskaustestistä 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

16. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on läsnä.
    • Ei näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä.
    • Ei aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
    • Vakaat annokset tai ei tarvita kortikosteroideja ja kouristuksia estäviä aineita oireenmukaiseen hallintaan
    • Vähintään 3 viikkoa keskushermoston sädehoidon päättymisen ja syklin 1 välisen tutkimushoidon 1. päivän välillä; ja toipuminen kaikista merkittävistä (aste ≥ 3) akuutista toksisuudesta

Poissulkemiskriteerit

Kohorteille A, B (rekrytointi suljettu)

1. Hoito millä tahansa tutkittavalla syöpälääkkeellä 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
2. Potilas on saanut yli 4 aikaisempaa hoitolinjaa (anti-HER2-lääke +/- kemoterapia) metastasoituneen rintasyövän tai paikallisesti edenneen taudin vuoksi. Pelkästään hormonaalisia hoitoja ei oteta huomioon.
3. Aikaisempi hoito sykliiniriippuvaisella kinaasi-inhibiittorilla.
4. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan in situ karsinoomaa, ihon ei-melanoomasyöpää, I-vaiheen kohdun syöpää tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on odotettu parantava tulos.
5. Sädehoito aivojen ulkopuolisille etäpesäkkeille 21 päivän aikana ennen tutkimukseen ottamista ja/tai potilaita, jotka ovat saaneet säteilyä > 30 % luuytimestä.
6. Oireinen hyperkalsemia, joka vaatii hoitoa bisfosfonaateilla 21 päivän aikana ennen tutkimukseen sisällyttämistä. Bifosfonaatit sallitaan luutapahtumien ehkäisyyn.

7. Aiempi altistuminen kumulatiivisille antrasykliiniannoksille, jotka ovat suurempia kuin seuraavat:

   1. Adriamysiini > 400 mg/m2
   2. Epirubisiini > 720 mg/m2
   3. Mitoksantroni > 120 mg/m2
   4. Idarubisiini > 90 mg/m2
   5. Jos on käytetty toista antrasykliiniä tai useampaa kuin yhtä antrasykliiniä, kumulatiivinen annos ei saa ylittää 400 mg/m2 adriamysiiniä.

8. Kardiopulmonaalinen toimintahäiriö, joka määritellään seuraavasti:

   1. Hallitsematon verenpaine (systolinen > 150 mmHg ja/tai diastolinen > 100 mmHg) optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta.
   2. Angina pectoris tai rytmihäiriö on huonosti hallinnassa optimaalisella lääkehoidolla.
   3. Aiempi sydämen vajaatoiminta NCI CTCAE versio 4.0 luokka ≥ 3 NYHA luokka ≥ 2.
   4. LVEF:n aiempi lasku < 40 %:iin tai oireinen sydämen vajaatoiminta aiemman trastutsumabihoidon aikana.
   5. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
   6. Pahanlaatuisen sairauden komplikaatioiden aiheuttama lepohengitys, joka vaatii jatkuvaa happihoitoa.
9. Mikä tahansa muu vakava, hallitsematon sairaus (keuhko-, sydän-, aineenvaihdunta- tai hematologinen häiriö, haavan paranemishäiriöt, haavaumat, luunmurtumat, infektioprosessit).
10. Suuri leikkaus 28 päivän aikana ennen satunnaistamista tai ennakoitavissa tutkimushoidon aikana.
11. HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B ja/tai hepatiitti C.
12. Aiempi trastutsumabi-intoleranssi, mukaan lukien asteen 3-4 infuusioreaktio tai yliherkkyys.
13. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, mukaan lukien inaktiiviset aineosat.
14. Tutkijan näkemyksen mukaan kyvyttömyys noudattaa protokollan vaatimuksia tai mikä tahansa samanaikainen sairaus, joka saattaa haitata tutkimuksen seurantaa, vasteen arviointia tai tietoon perustuvaa suostumusprosessia.

Poissulkemiskriteerit Kohortti C

1. Hoito millä tahansa tutkittavalla syöpälääkkeellä 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
2. Aikaisempi hoito sykliiniriippuvaisella kinaasi-inhibiittorilla.
3. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan in situ karsinoomaa, ihon ei-melanoomasyöpää, I-vaiheen kohdun syöpää tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on odotettu parantava tulos.
4. Sädehoito aivojen ulkopuolisille etäpesäkkeille 21 päivän aikana ennen tutkimukseen ottamista ja/tai potilaita, jotka ovat saaneet säteilyä > 30 % luuytimestä.
5. Oireinen hyperkalsemia, joka vaatii hoitoa bisfosfonaateilla 21 päivän aikana ennen tutkimukseen sisällyttämistä. Bisfosfonaatit tai RANKL-estäjät sallitaan luutapahtumien ehkäisyyn.

6. Aiempi altistuminen kumulatiivisille antrasykliiniannoksille, jotka ovat suurempia kuin seuraavat:

   1. Adriamysiini > 400 mg/m2
   2. Epirubisiini > 720 mg/m2
   3. Mitoksantroni > 120 mg/m2
   4. Idarubisiini > 90 mg/m2
   5. Jos on käytetty toista antrasykliiniä tai useampaa kuin yhtä antrasykliiniä, kumulatiivinen annos ei saa ylittää 400 mg/m2 adriamysiiniä.

7. Kardiopulmonaalinen toimintahäiriö, joka määritellään seuraavasti:

   1. Hallitsematon verenpaine (systolinen > 150 mmHg ja/tai diastolinen > 100 mmHg) optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta.
   2. Angina pectoris tai rytmihäiriö on huonosti hallinnassa optimaalisella lääkehoidolla.
   3. Aiempi sydämen vajaatoiminta NCI CTCAE versio 5.0 luokka ≥ 3 NYHA luokka ≥ 2.
   4. LVEF:n aiempi lasku < 40 %:iin tai oireinen sydämen vajaatoiminta aiemman trastutsumabihoidon aikana.
   5. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
   6. Pahanlaatuisen sairauden komplikaatioiden aiheuttama lepohengitys, joka vaatii jatkuvaa happihoitoa.
8. Mikä tahansa muu vakava, hallitsematon sairaus (keuhko-, sydän-, aineenvaihdunta- tai hematologinen häiriö, haavan paranemishäiriöt, haavaumat, luunmurtumat, infektioprosessit).
9. Suuri leikkaus 28 päivän aikana ennen satunnaistamista tai ennakoitavissa tutkimushoidon aikana.
10. HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B ja/tai hepatiitti C.
11. Aiempi trastutsumabi-intoleranssi, mukaan lukien asteen 3-4 infuusioreaktio tai yliherkkyys.
12. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, mukaan lukien inaktiiviset aineosat.
13. Tutkijan näkemyksen mukaan kyvyttömyys noudattaa protokollan vaatimuksia tai mikä tahansa samanaikainen sairaus, joka saattaa haitata tutkimuksen seurantaa, vasteen arviointia tai tietoon perustuvaa suostumusprosessia.

Kohortissa C potilaat, jotka on alun perin jaettu kontrolliryhmään (lääkärin hoitovalinta) ja joilla on dokumentoitu sairauden eteneminen, voidaan satunnaistaa uudelleen saamaan kokeellista tai kontrollihoitoa (jos he täyttävät sisällyttämiskriteerit etenemisen jälkeen).