Studio di palbociclib e trastuzumab con terapia endocrina nel carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (PATRICIA II)

Criterio di inclusione

Per le coorti A e B (reclutamento chiuso)

1. - Consenso informato scritto firmato per tutte le procedure dello studio in conformità con i requisiti amministrativi locali prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2. Pazienti di sesso femminile
3. Età 18 anni o più
4. Performance status ECOG 0 o 1.

5. Carcinoma mammario invasivo HER2 positivo, secondo il laboratorio locale, definito secondo i criteri ASCO/CAP come:

   1. Sovraespressione 3+ su immunoistochimica (> 10% di cellule tumorali invasive con colorazione intensa della membrana circonferenziale)
   2. Ibridazione in situ positiva (FISH/CISH/SISH) in >10% delle cellule tumorali invasive, dopo aver contato almeno 20 cellule nell'area e sulla base di:

   io. Numero di copie del gene HER2 a sonda singola ≥ 6 segnali/cellula. ii. Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda ≥ 2,0 con un numero medio di copie del gene HER2 ≥ 4,0 segnali/cellula; Rapporto HER2/CEP17 ≥ 2,0 e < 4,0 segnali/cellula; e rapporto HER2/CEP17 < 2,0 e ≥ 6,0 segnali/cellula.

6. Recettore ormonale noto, determinato localmente secondo le linee guida ASCO/CAP; OR o PgR considerato positivo in caso di ≥1% di nuclei cellulari positivi.

7. Adenocarcinoma della mammella istologicamente confermato, metastatico o localmente avanzato.

   1. I pazienti con malattia localmente avanzata devono avere una malattia ricorrente o progressiva non idonea alla resezione con intento curativo. I pazienti con opzioni curative standard disponibili non saranno idonei.
   2. Nelle pazienti con carcinoma mammario bilaterale, la positività HER2+ deve essere dimostrata in entrambi i siti o in una biopsia metastatica.
8. Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno 2 (massimo 4) precedenti linee di trattamento sistemico per malattia metastatica o localmente avanzata, almeno una delle quali deve aver incluso trastuzumab. È consentito l'uso precedente di altri trattamenti anti-HER2, da soli o in combinazione con la chemioterapia, inclusi lapatinib, neratinib, pertuzumab o T-DM1. È consentito l'uso precedente di qualsiasi agente chemioterapico o ormonale.
9. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi di biomarcatori, ottenuto da lesioni metastatiche (preferibilmente) o dal tumore primario.
10. Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) secondo i criteri RECIST v1.1. (Appendice 5).

11. Adeguata funzione d'organo, definita come:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Emoglobina (Hb) ≥9 g/dl (è consentita la trasfusione o l'uso di EPO).
    3. Piastrine > 100.000/mm3.
    4. Creatinina ≤ 1,5 x valore normale
    5. AST o ALT ≤ 2,5 x ULN (o ≤5 x ULN in caso di metastasi epatiche).
    6. Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN. La fosfatasi alcalina può essere superiore a 2,5 x ULN solo in caso di metastasi ossee e AST e ALT inferiori a 1,5 x ULN.
    7. Bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dl (livelli di bilirubina più elevati sono consentiti se il paziente ha la sindrome di Gilbert).
12. LVEF al basale ≥50% misurata mediante ecocardiogramma o ventricolografia isotopica all'equilibrio (MUGA).
13. Assenza di condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potrebbero potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up. Queste situazioni devono essere discusse con la paziente prima che venga inclusa nello studio. ..14. Stato postmenopausale definito come precedente ovariectomia bilaterale, età >60 o <60 anni e amenorrea da almeno 12 mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale, secondo il laboratorio locale.

Per le coorti C:

1. - Consenso informato scritto firmato per tutte le procedure dello studio in conformità con i requisiti amministrativi locali prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2. Pazienti maschi o femmine. Donne in premenopausa o postmenopausa.
3. Età 18 anni o più.
4. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 2.
5. Carcinoma mammario invasivo HER2 positivo, secondo il laboratorio centrale, definito secondo i criteri ASCO/CAP.
6. Recettore ormonale positivo (HR+), determinato localmente secondo le linee guida ASCO/CAP; OR o PgR considerato positivo in caso di ≥1% di nuclei cellulari positivi.
7. Sottotipo intrinseco luminale confermato a livello centrale secondo l'analisi PAM50 (ad es. Luminale A o Luminale B).

8. Adenocarcinoma mammario istologicamente confermato, metastatico o localmente avanzato.

   1. I pazienti con malattia localmente avanzata devono avere una malattia ricorrente o progressiva non idonea alla resezione con intento curativo. I pazienti con opzioni curative standard disponibili non saranno idonei.
   2. Nelle pazienti con carcinoma mammario bilaterale, la positività HER2+ deve essere dimostrata in entrambi i siti o in una biopsia metastatica.
9. Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno 1 precedente linea di trattamento sistemico per malattia metastatica o localmente avanzata, almeno una delle quali deve aver incluso trastuzumab e/o coniugato farmaco anticorpo anti-HER2). È consentito l'uso precedente di altri trattamenti anti-HER2, da soli o in combinazione con la chemioterapia, inclusi ma non limitati a lapatinib, neratinib, pertuzumab o T-DM1. È consentito l'uso precedente di qualsiasi agente chemioterapico o ormonale. Anche i pazienti che recidivano durante o entro 12 mesi dal completamento del trattamento adiuvante con trastuzumab e/o antiHER2-ADC (incluso ma non limitato a T-DM1) possono essere arruolati al momento della diagnosi di malattia metastatica.
10. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi di biomarcatori, ottenuto da lesioni metastatiche (preferibilmente) o dal tumore primario.
11. Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) secondo i criteri RECIST 1.1.

12. Adeguata funzione d'organo, definita come:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Emoglobina (Hb) ≥9 g/dl (è consentita la trasfusione o l'uso di EPO).
    3. Piastrine > 100.000/mm3
    4. Creatinina ≤ 1,5 x valore normale
    5. AST o ALT ≤ 2,5 x ULN (o ≤5 x ULN in caso di metastasi epatiche)
    6. Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN. La fosfatasi alcalina può essere superiore a 2,5 x ULN solo in caso di metastasi ossee e AST e ALT inferiori a 1,5 x ULN.
    7. Bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dl (livelli di bilirubina più elevati sono consentiti se il paziente ha la sindrome di Gilbert).
13. LVEF al basale ≥50% misurata mediante ecocardiogramma o ventricolografia isotopica all'equilibrio (MUGA).
14. Assenza di condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potrebbero potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up. Queste situazioni devono essere discusse con la paziente prima che venga inclusa nello studio.
15. Se donna in età fertile, deve avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero eseguito entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

16. I partecipanti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

    • È presente una malattia al di fuori del SNC.
    • Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening.
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
    • Dosi stabili o nessuna necessità di corticosteroidi e anticonvulsivanti per il controllo sintomatico
    • Minimo 3 settimane tra il completamento della radioterapia del sistema nervoso centrale e il Ciclo 1 Giorno 1 del trattamento in studio; e recupero da qualsiasi tossicità acuta significativa (grado ≥ 3).

Criteri di esclusione

Per le coorti A, B (Assunzione chiusa)

1. Trattamento con qualsiasi farmaco antitumorale sperimentale entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
2. La paziente ha ricevuto più di 4 linee di trattamento precedenti (farmaco anti-HER2 +/- chemioterapia) per carcinoma mammario metastatico o malattia localmente avanzata. I trattamenti esclusivamente ormonali non saranno presi in considerazione.
3. Precedente trattamento con un inibitore della chinasi ciclina-dipendente.
4. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma della pelle non melanoma, carcinoma uterino in stadio I o altri tumori maligni con un esito curativo atteso.
5. Radioterapia per metastasi extracerebrali effettuata nei 21 giorni precedenti l'inclusione nello studio e/o pazienti che hanno ricevuto radiazioni > 30% del midollo osseo.
6. Ipercalcemia sintomatica che richiede trattamento con bifosfonati nei 21 giorni precedenti l'inclusione nello studio. I bifosfonati saranno consentiti per la prevenzione di eventi ossei.

7. Storia di esposizione a dosi cumulative di antracicline superiori alle seguenti:

   1. Adriamicina > 400 mg/m2
   2. Epirubicina > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrone > 120 mg/m2
   4. Idarubicina > 90 mg/m2
   5. Se è stata utilizzata un'altra antraciclina o più di una antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 400 mg/m2 di adriamicina.

8. Disfunzione cardiopolmonare, definita come:

   1. Ipertensione incontrollata (sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg) nonostante un trattamento medico ottimale.
   2. Angina pectoris o aritmia mal controllata con un trattamento medico ottimale.
   3. Storia di insufficienza cardiaca congestizia Grado NCI CTCAE versione 4.0 ≥ 3 Classe NYHA ≥ 2.
   4. Anamnesi di LVEF ridotta a < 40% o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica durante il precedente trattamento con trastuzumab.
   5. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
   6. Dispnea a riposo dovuta a complicanze della malattia maligna, che richiede ossigenoterapia continua.
9. Qualsiasi altra malattia grave e incontrollata (disturbi polmonari, cardiaci, metabolici o ematologici, disturbi della cicatrizzazione delle ferite, ulcere, fratture ossee, processi infettivi).
10. Intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti la randomizzazione o prevedibile durante il periodo di trattamento dello studio.
11. Infezione da HIV o epatite attiva B e/o epatite C.
12. Storia di intolleranza al trastuzumab, inclusa reazione all'infusione di grado 3-4 o ipersensibilità.
13. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, inclusi gli ingredienti inattivi.
14. Incapacità, secondo l'opinione dello sperimentatore, di rispettare i requisiti del protocollo o qualsiasi comorbidità che potrebbe ostacolare il follow-up dello studio, la valutazione della risposta o il processo di consenso informato.

Criteri di esclusione Coorte C

1. Trattamento con qualsiasi farmaco antitumorale sperimentale entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
2. Precedente trattamento con un inibitore della chinasi ciclina-dipendente.
3. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma della pelle non melanoma, carcinoma uterino in stadio I o altri tumori maligni con un esito curativo atteso.
4. Radioterapia per metastasi extracerebrali effettuata nei 21 giorni precedenti l'inclusione nello studio e/o pazienti che hanno ricevuto radiazioni > 30% del midollo osseo.
5. Ipercalcemia sintomatica che richiede trattamento con bifosfonati nei 21 giorni precedenti l'inclusione nello studio. I bifosfonati o gli inibitori RANKL saranno consentiti per la prevenzione degli eventi ossei.

6. Storia di esposizione a dosi cumulative di antracicline superiori alle seguenti:

   1. Adriamicina > 400 mg/m2
   2. Epirubicina > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrone > 120 mg/m2
   4. Idarubicina > 90 mg/m2
   5. Se è stata utilizzata un'altra antraciclina o più di una antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 400 mg/m2 di adriamicina.

7. Disfunzione cardiopolmonare, definita come:

   1. Ipertensione incontrollata (sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg) nonostante un trattamento medico ottimale.
   2. Angina pectoris o aritmia mal controllata con un trattamento medico ottimale.
   3. Storia di insufficienza cardiaca congestizia Grado NCI CTCAE versione 5.0 ≥ 3 Classe NYHA ≥ 2.
   4. Anamnesi di LVEF ridotta a < 40% o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica durante il precedente trattamento con trastuzumab.
   5. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
   6. Dispnea a riposo dovuta a complicanze della malattia maligna, che richiede ossigenoterapia continua.
8. Qualsiasi altra malattia grave e incontrollata (disturbi polmonari, cardiaci, metabolici o ematologici, disturbi della guarigione delle ferite, ulcere, fratture ossee, processi infettivi).
9. Interventi chirurgici maggiori nei 28 giorni precedenti la randomizzazione o prevedibili durante il periodo di trattamento dello studio.
10. Infezione da HIV o epatite attiva B e/o epatite C.
11. Storia di intolleranza al trastuzumab, inclusa reazione all'infusione di grado 3-4 o ipersensibilità.
12. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, inclusi gli ingredienti inattivi.
13. Incapacità, secondo l'opinione dello sperimentatore, di rispettare i requisiti del protocollo o qualsiasi comorbidità che potrebbe ostacolare il follow-up dello studio, la valutazione della risposta o il processo di consenso informato.

Nella coorte C, i pazienti che sono inizialmente assegnati al braccio di controllo (scelta terapeutica del medico) e hanno una progressione di malattia documentata possono essere nuovamente randomizzati per ricevere il trattamento sperimentale o di controllo (se soddisfano i criteri di inclusione dopo la progressione).