Studie zu Palbociclib und Trastuzumab mit endokriner Therapie bei HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs (PATRICIA II)

Einschlusskriterien

Für die Kohorten A und B (Einstellung geschlossen)

1. Schriftliche unterzeichnete Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den lokalen Verwaltungsanforderungen vor Beginn der protokollspezifischen Verfahren.
2. Weibliche Patienten
3. Alter 18 Jahre oder älter
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

5. Invasiver HER2-positiver Brustkrebs, laut lokalem Labor, definiert nach ASCO/CAP-Kriterien als:

   1. 3+ Überexpression in der Immunhistochemie (>10 % der invasiven Tumorzellen mit intensiver, umlaufender Membranfärbung)
   2. Positive In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH/SISH) bei >10 % der invasiven Tumorzellen, nachdem mindestens 20 Zellen im Bereich gezählt wurden und basierend auf:

   ich. Einzelsonden-HER2-Genkopienzahl ≥ 6 Signale/Zelle. ii. Dual-Sonden-HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2,0 mit einer mittleren Kopienzahl des HER2-Gens ≥ 4,0 Signale/Zelle; HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2,0 und < 4,0 Signale/Zelle; und HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 und ≥ 6,0 Signale/Zelle.

6. Bekannter Hormonrezeptor, lokal bestimmt nach ASCO/CAP-Richtlinien; OR oder PgR gelten als positiv, wenn ≥1 % der Zellkerne positiv sind.

7. Histologisch gesichertes Adenokarzinom der Brust, metastasiert oder lokal fortgeschritten.

   1. Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung müssen eine wiederkehrende oder fortschreitende Erkrankung haben, die für eine Resektion mit kurativer Absicht ungeeignet ist. Patienten mit verfügbaren kurativen Standardoptionen sind nicht teilnahmeberechtigt.
   2. Bei Patientinnen mit bilateralem Brustkrebs muss die HER2+-Positivität an beiden Stellen oder in einer Metastasenbiopsie nachgewiesen werden.
8. Alle Patienten müssen mindestens 2 (maximal 4) vorherige systemische Behandlungslinien für metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben, von denen mindestens eine Trastuzumab enthalten sein muss. Die vorherige Anwendung anderer Anti-HER2-Behandlungen, allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie, ist erlaubt, einschließlich Lapatinib, Neratinib, Pertuzumab oder T-DM1. Die vorherige Anwendung einer Chemotherapie oder eines Hormonmittels ist zulässig.
9. Für die Biomarkeranalyse verfügbares Tumorgewebe, das aus metastatischen Läsionen (vorzugsweise) oder aus dem Primärtumor gewonnen wurde.
10. Messbare oder nicht messbare (aber auswertbare) Krankheit gemäß RECIST v1.1-Kriterien. (Anhang 5).

11. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl (Transfusion oder Verwendung von EPO ist erlaubt).
    3. Blutplättchen > 100.000/mm3.
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x Normalwert
    5. AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen).
    6. Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN. Die alkalische Phosphatase darf nur bei Knochenmetastasen über 2,5 x ULN liegen, AST und ALT unter 1,5 x ULN.
    7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (höhere Bilirubinspiegel sind zulässig, wenn der Patient Gilbert-Syndrom hat).
12. Baseline-LVEF ≥50 %, gemessen mittels Echokardiogramm oder Gleichgewichts-Isotopen-Ventrikulographie (MUGA).
13. Fehlen von psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern könnten. Diese Situationen müssen mit der Patientin besprochen werden, bevor sie in die Studie aufgenommen wird. ..14. Postmenopausaler Status definiert als frühere bilaterale Ovarektomie, Alter >60 oder <60 und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich, laut lokalem Labor.

Für Kohorten C:

1. Schriftliche unterzeichnete Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den lokalen Verwaltungsanforderungen vor Beginn der protokollspezifischen Verfahren.
2. Männliche oder weibliche Patienten. Prämenopausale oder postmenopausale Frauen.
3. Alter 18 Jahre oder älter.
4. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.
5. Invasiver HER2-positiver Brustkrebs, laut Zentrallabor, definiert nach ASCO/CAP-Kriterien.
6. Hormonrezeptor-positiv (HR+), lokal bestimmt gemäß ASCO/CAP-Richtlinien; OR oder PgR gelten als positiv, wenn ≥1 % der Zellkerne positiv sind.
7. Zentral bestätigter intrinsischer Luminal-Subtyp gemäß PAM50-Analyse (d. h. Luminal A oder Luminal B).

8. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust, metastasiert oder lokal fortgeschritten.

   1. Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung müssen eine wiederkehrende oder fortschreitende Erkrankung haben, die für eine Resektion mit kurativer Absicht ungeeignet ist. Patienten mit verfügbaren kurativen Standardoptionen sind nicht teilnahmeberechtigt.
   2. Bei Patientinnen mit bilateralem Brustkrebs muss die HER2+-Positivität an beiden Stellen oder in einer Metastasenbiopsie nachgewiesen werden.
9. Alle Patienten müssen mindestens 1 vorherige systemische Behandlung für metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben, von denen mindestens eine Trastuzumab und/oder Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat enthalten haben muss). Die vorherige Anwendung anderer Anti-HER2-Behandlungen, allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie, ist zulässig, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lapatinib, Neratinib, Pertuzumab oder T-DM1. Die vorherige Anwendung einer Chemotherapie oder eines Hormonmittels ist zulässig. Auch Patienten, die während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit Trastuzumab und/oder Anti-HER2-ADCs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf T-DM1) erneut auftreten, können zum Zeitpunkt der Diagnose einer metastasierten Erkrankung aufgenommen werden.
10. Für die Biomarkeranalyse verfügbares Tumorgewebe, das aus Metastasen (bevorzugt) oder aus dem Primärtumor gewonnen wurde.
11. Messbare oder nicht messbare (aber auswertbare) Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien.

12. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl (Transfusion oder Verwendung von EPO ist erlaubt).
    3. Blutplättchen > 100.000/mm3
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x Normalwert
    5. AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
    6. Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN. Die alkalische Phosphatase darf nur bei Knochenmetastasen über 2,5 x ULN liegen, AST und ALT unter 1,5 x ULN.
    7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (höhere Bilirubinspiegel sind zulässig, wenn der Patient Gilbert-Syndrom hat).
13. Baseline-LVEF ≥50 %, gemessen mittels Echokardiogramm oder Gleichgewichts-Isotopen-Ventrikulographie (MUGA).
14. Fehlen von psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern könnten. Diese Situationen müssen mit der Patientin besprochen werden, bevor sie in die Studie aufgenommen wird.
15. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests vorliegen, der innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt wurde.

16. Teilnehmer mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
    • Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie.
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
    • Stabile Dosen oder keine Notwendigkeit von Kortikosteroiden und Antikonvulsiva zur symptomatischen Kontrolle
    • Mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss der ZNS-Strahlentherapie und Zyklus 1, Tag 1 der Studienbehandlung; und Genesung von einer signifikanten (Grad ≥ 3) akuten Toxizität

Ausschlusskriterien

Für die Kohorten A, B (Einstellung geschlossen)

1. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat gegen Krebs innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
2. Die Patientin hat mehr als 4 frühere Behandlungslinien (Anti-HER2-Medikament +/- Chemotherapie) für metastasierten Brustkrebs oder lokal fortgeschrittene Erkrankung erhalten. Ausschließlich hormonelle Behandlungen werden nicht berücksichtigt.
3. Vorherige Behandlung mit einem Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor.
4. Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Karzinom der Haut, Gebärmutterkrebs im Stadium I oder anderen bösartigen Tumoren mit erwartetem Heilungsverlauf.
5. Strahlentherapie bei Metastasen außerhalb des Gehirns, die in den 21 Tagen vor Aufnahme in die Studie durchgeführt wurden und/oder Patienten, bei denen > 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.
6. Symptomatische Hyperkalzämie, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten in den 21 Tagen vor Aufnahme in die Studie erforderte. Biphosphonate werden zur Prävention von Knochenereignissen zugelassen.

7. Vorgeschichte einer Exposition gegenüber kumulativen Anthracyclin-Dosen von mehr als den folgenden:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Wenn ein anderes Anthracyclin oder mehr als ein Anthracyclin verwendet wurde, darf die kumulative Dosis das Äquivalent von 400 mg/m2 Adriamycin nicht überschreiten.

8. Kardiopulmonale Dysfunktion, definiert als:

   1. Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
   2. Angina pectoris oder Arrhythmie, die mit optimaler medizinischer Behandlung schlecht kontrolliert wird.
   3. Herzinsuffizienz in der Anamnese NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≥ 3 NYHA-Klasse ≥ 2.
   4. LVEF-Abnahme auf < 40 % in der Anamnese oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz während einer vorherigen Behandlung mit Trastuzumab.
   5. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
   6. Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der malignen Erkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
9. Jede andere schwere, unkontrollierte Erkrankung (Lungen-, Herz-, Stoffwechsel- oder hämatologische Störung, Wundheilungsstörungen, Geschwüre, Knochenbrüche, infektiöse Prozesse).
10. Größerer chirurgischer Eingriff in den 28 Tagen vor der Randomisierung oder absehbar während des Studienbehandlungszeitraums.
11. Infektion mit HIV oder aktiver Hepatitis B und/oder Hepatitis C.
12. Vorgeschichte einer Trastuzumab-Intoleranz, einschließlich Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeit Grad 3-4.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, einschließlich inaktiver Inhaltsstoffe.
14. Unfähigkeit, nach Meinung des Prüfarztes, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen, oder jede Komorbidität, die die Nachverfolgung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung behindern könnte.

Ausschlusskriterien Kohorte C

1. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat gegen Krebs innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
2. Vorherige Behandlung mit einem Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor.
3. Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Karzinom der Haut, Gebärmutterkrebs im Stadium I oder anderen bösartigen Tumoren mit erwartetem Heilungsverlauf.
4. Strahlentherapie bei Metastasen außerhalb des Gehirns, die in den 21 Tagen vor Aufnahme in die Studie durchgeführt wurden und/oder Patienten, bei denen > 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.
5. Symptomatische Hyperkalzämie, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten in den 21 Tagen vor Aufnahme in die Studie erforderte. Bisphosphonate oder RANKL-Inhibitoren werden zur Prävention von Knochenereignissen zugelassen.

6. Vorgeschichte einer Exposition gegenüber kumulativen Anthracyclin-Dosen von mehr als den folgenden:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Wenn ein anderes Anthracyclin oder mehr als ein Anthracyclin verwendet wurde, darf die kumulative Dosis das Äquivalent von 400 mg/m2 Adriamycin nicht überschreiten.

7. Kardiopulmonale Dysfunktion, definiert als:

   1. Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
   2. Angina pectoris oder Arrhythmie, die mit optimaler medizinischer Behandlung schlecht kontrolliert wird.
   3. Herzinsuffizienz in der Anamnese NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≥ 3 NYHA-Klasse ≥ 2.
   4. LVEF-Abnahme auf < 40 % in der Anamnese oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz während einer vorherigen Behandlung mit Trastuzumab.
   5. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
   6. Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der malignen Erkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
8. Jede andere schwere, unkontrollierte Erkrankung (Lungen-, Herz-, Stoffwechsel- oder Blutkrankheit, Wundheilungsstörungen, Geschwüre, Knochenbrüche, infektiöse Prozesse).
9. Größerer chirurgischer Eingriff in den 28 Tagen vor der Randomisierung oder vorhersehbar während des Studienbehandlungszeitraums.
10. Infektion mit HIV oder aktiver Hepatitis B und/oder Hepatitis C.
11. Vorgeschichte einer Trastuzumab-Intoleranz, einschließlich Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeit Grad 3-4.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, einschließlich inaktiver Inhaltsstoffe.
13. Unfähigkeit, nach Meinung des Prüfarztes, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen, oder jede Komorbidität, die die Nachverfolgung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung behindern könnte.

In Kohorte C können Patienten, die anfänglich dem Kontrollarm (Behandlungswahl des Arztes) zugeordnet wurden und eine dokumentierte Krankheitsprogression aufweisen, erneut randomisiert werden, um die experimentelle oder Kontrollbehandlung zu erhalten (wenn sie die Einschlusskriterien nach Progression erfüllen).