A Palbociclib és a Trastuzumab vizsgálata endokrin terápiával HER2-pozitív áttétes emlőrákban (PATRICIA II)

Befogadási kritériumok

Az A és B kohorsz számára (toborzás lezárva)

1. Írásbeli aláírt tájékozott hozzájárulás minden vizsgálati eljáráshoz a helyi adminisztratív követelményeknek megfelelően a protokollspecifikus eljárások megkezdése előtt.
2. Női betegek
3. 18 éves vagy idősebb
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

5. Invazív HER2-pozitív emlőrák a helyi laboratórium szerint, az ASCO/CAP kritériumok szerint:

   1. 3+ túlzott expresszió az immunhisztokémián (az invazív tumorsejtek több mint 10%-a intenzív, kerületi membránfestéssel)
   2. Pozitív in situ hibridizáció (FISH/CISH/SISH) az invazív tumorsejtek >10%-ában, legalább 20 sejtet megszámlálva a területen, és a következők alapján:

   én. Egypróbás HER2 gén kópiaszáma ≥ 6 jel/sejt. ii. Kettős próba HER2/CEP17 arány ≥ 2,0, átlagos HER2 gén kópiaszám ≥ 4,0 jel/sejt; HER2/CEP17 arány ≥ 2,0 és < 4,0 jel/sejt; és a HER2/CEP17 arány < 2,0 és ≥ 6,0 jel/sejt.

6. Ismert hormonreceptor, helyileg meghatározva az ASCO/CAP irányelvek szerint; OR vagy PgR pozitívnak tekinthető, ha a sejtmagok ≥1%-a pozitív.

7. Szövettanilag igazolt emlő adenokarcinóma, metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott.

   1. A lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknek recidiváló vagy progresszív betegségben kell szenvedniük, amely nem alkalmas gyógyító szándékú reszekcióra. Azok a betegek, akiknél szokásos gyógymódok állnak rendelkezésre, nem vehetők igénybe.
   2. Kétoldali emlőrákban szenvedő betegeknél a HER2+ pozitivitást mindkét helyen vagy metasztatikus biopsziával kell kimutatni.
8. Minden betegnek legalább 2 (legfeljebb 4) korábbi szisztémás kezelésben kell részesülnie metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegség miatt, amelyek közül legalább az egyiknek trastuzumabot is tartalmaznia kell. Más HER2-ellenes kezelések korábbi alkalmazása önmagában vagy kemoterápiával kombinálva megengedett, beleértve a lapatinibet, neratinibet, pertuzumabot vagy T-DM1-et. Bármilyen kemoterápia vagy hormonkészítmény korábbi alkalmazása megengedett.
9. A biomarker elemzéshez rendelkezésre álló tumorszövet, amelyet áttétes léziókból (lehetőleg) vagy az elsődleges daganatból nyernek.
10. Mérhető vagy nem mérhető (de értékelhető) betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint. (5. melléklet).

11. Megfelelő szervi működés, a következőképpen definiálva:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transzfúzió vagy EPO használata megengedett).
    3. Vérlemezkék > 100 000/mm3.
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normál érték
    5. AST vagy ALT ≤ 2,5 x ULN (vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázis esetén).
    6. Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN. Az alkalikus foszfatáz csak csontmetasztázisok esetén lehet több mint 2,5 x ULN, az AST és ALT pedig kevesebb, mint 1,5 x ULN.
    7. Összes bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (magasabb bilirubinszint megengedett, ha a beteg Gilbert-szindrómás).
12. A kiindulási LVEF ≥50% echokardiogrammal vagy egyensúlyi izotópos ventrikulográfiával (MUGA) mérve.
13. Olyan pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények hiánya, amelyek potenciálisan akadályozhatják a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést. Ezeket a helyzeteket meg kell beszélni a pácienssel, mielőtt bevonják a vizsgálatba. ..14. Posztmenopauzális állapot: korábbi bilaterális peteeltávolítás, 60 vagy 60 év feletti életkor és legalább 12 hónapig tartó amenorrhoea (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában), valamint FSH és ösztradiol posztmenopauzális tartományban, a helyi laboratórium szerint.

A C csoportokhoz:

1. Írásbeli aláírt tájékozott hozzájárulás minden vizsgálati eljáráshoz a helyi adminisztratív követelményeknek megfelelően a protokollspecifikus eljárások megkezdése előtt.
2. Férfi vagy női betegek. Premenopauzás vagy posztmenopauzás nők.
3. 18 éves vagy idősebb.
4. ECOG teljesítmény állapota 0-tól 2-ig.
5. Invazív HER2 pozitív emlőrák, a központi laboratórium szerint, ASCO/CAP kritériumok szerint meghatározott.
6. Hormonreceptor pozitív (HR+), helyileg meghatározva az ASCO/CAP irányelvek szerint; OR vagy PgR pozitívnak tekinthető, ha a sejtmagok ≥1%-a pozitív.
7. Központilag megerősített Luminal intrinsic altípus a PAM50 elemzés szerint (azaz. Luminal A vagy Luminal B).

8. Szövettanilag igazolt emlő adenokarcinóma, metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott.

   1. A lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknek recidiváló vagy progresszív betegségben kell szenvedniük, amely nem alkalmas gyógyító szándékú reszekcióra. Azok a betegek, akiknél szokásos gyógymódok állnak rendelkezésre, nem vehetők igénybe.
   2. Kétoldali emlőrákban szenvedő betegeknél a HER2+ pozitivitást mindkét helyen vagy metasztatikus biopsziával kell kimutatni.
9. Minden betegnek legalább 1 korábbi szisztémás kezelésben kell részesülnie metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegség miatt, amelyek közül legalább az egyiknek trastuzumabot és/vagy anti-HER2 antitest-gyógyszer konjugátumot kell tartalmaznia. Más HER2-ellenes kezelések korábbi alkalmazása önmagában vagy kemoterápiával kombinálva megengedett, beleértve, de nem kizárólagosan a lapatinibet, neratinibet, pertuzumabot vagy T-DM1-et. Bármilyen kemoterápia vagy hormonkészítmény korábbi alkalmazása megengedett. Az áttétes betegség diagnosztizálásának pillanatában be lehet vonni azokat a betegeket is, akik a trastuzumabbal és/vagy antiHER2-ADC-vel (beleértve, de nem kizárólagosan a T-DM1-et) végzett adjuváns kezelés alatt vagy azt követően 12 hónapon belül kiújulnak.
10. A biomarker elemzéshez rendelkezésre álló tumorszövet, amelyet áttétes léziókból (lehetőleg) vagy az elsődleges daganatból nyernek.
11. Mérhető vagy nem mérhető (de értékelhető) betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint.

12. Megfelelő szervi működés, a következőképpen definiálva:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transzfúzió vagy EPO használata megengedett).
    3. Vérlemezkék > 100 000/mm3
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normál érték
    5. AST vagy ALT ≤ 2,5 x ULN (vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázis esetén)
    6. Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN. Az alkalikus foszfatáz csak csontmetasztázisok esetén lehet több mint 2,5 x ULN, az AST és ALT pedig kevesebb, mint 1,5 x ULN.
    7. Összes bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (magasabb bilirubinszint megengedett, ha a beteg Gilbert-szindrómás).
13. A kiindulási LVEF ≥50% echokardiogrammal vagy egyensúlyi izotópos ventrikulográfiával (MUGA) mérve.
14. Olyan pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények hiánya, amelyek potenciálisan akadályozhatják a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést. Ezeket a helyzeteket meg kell beszélni a pácienssel, mielőtt bevonják a vizsgálatba.
15. Fogamzóképes korú nő esetében a szérum terhességi tesztnek negatív eredményt kell adnia a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül.

16. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

    • A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van.
    • Nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrőradiográfiai vizsgálat között.
    • Nincs a kórelőzményében intracranialis vagy gerincvelővérzés.
    • Stabil dózisok, vagy nincs szükség kortikoszteroidokra és görcsoldókra a tüneti kontrollhoz
    • Minimum 3 hét a központi idegrendszeri sugárkezelés befejezése és az 1. ciklus között, a vizsgálati kezelés 1. napja között; és minden jelentős (≥ 3. fokozatú) akut toxicitásból való felépülés

Kizárási kritériumok

Az A, B kohorszokhoz (toborzás lezárva)

1. Kezelés bármely vizsgált rákellenes gyógyszerrel a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül.
2. A páciens több mint 4 korábbi kezelési vonalat (anti-HER2 gyógyszer +/- kemoterápia) kapott áttétes emlőrák vagy lokálisan előrehaladott betegség miatt. A kizárólag hormonális kezeléseket nem vesszük figyelembe.
3. Korábbi kezelés ciklinfüggő kináz inhibitorral.
4. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyak carcinomát, nem melanómás bőrrákot, I. stádiumú méhrákot vagy egyéb rosszindulatú daganatokat, amelyek gyógyulása várható.
5. Az agyon kívüli áttétek sugárkezelése a vizsgálatba való bevonást megelőző 21 napon belül és/vagy olyan betegeknél, akik a csontvelő > 30%-át sugározták.
6. Tünetekkel járó hiperkalcémia, amely biszfoszfonát kezelést igényel a vizsgálatba való bevonást megelőző 21 napon belül. A bifoszfonátok a csontos események megelőzésére engedélyezettek.

7. Az alábbiaknál nagyobb kumulatív antraciklin dózisoknak való kitettség anamnézisében:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Ha másik antraciklint vagy egynél több antraciklint használtak, a kumulatív dózis nem haladhatja meg a 400 mg/m2 adriamicin egyenértéket.

8. Cardiopulmonalis diszfunkció, amelyet a következőképpen határoznak meg:

   1. Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés > 150 Hgmm és/vagy diasztolés > 100 Hgmm) az optimális orvosi kezelés ellenére.
   2. Az angina pectoris vagy az aritmia nem kontrollált optimális orvosi kezeléssel.
   3. Pangásos szívelégtelenség anamnézisében NCI CTCAE verzió 4.0 fokozat ≥ 3 NYHA osztály ≥ 2.
   4. Az anamnézisben szereplő LVEF < 40%-ra csökkenése vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a korábbi trastuzumab-kezelés során.
   5. Szívinfarktus a randomizációt megelőző 6 hónapon belül.
   6. A rosszindulatú betegség szövődményei miatti nyugalmi nehézlégzés, amely folyamatos oxigénkezelést igényel.
9. Bármilyen más súlyos, kontrollálatlan betegség (tüdő-, szív-, anyagcsere- vagy hematológiai rendellenesség, sebgyógyulási zavarok, fekélyek, csonttörések, fertőző folyamatok).
10. Nagy műtét a randomizációt megelőző 28 napban vagy a vizsgálati kezelési időszak alatt előreláthatóan.
11. HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B és/vagy Hepatitis C.
12. Trastuzumab intolerancia a kórtörténetben, beleértve a 3-4. fokozatú infúziós reakciót vagy túlérzékenységet.
13. Ismert túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel szemben, beleértve az inaktív összetevőket is.
14. A vizsgáló véleménye szerint képtelenség betartani a protokoll követelményeit, vagy bármilyen társbetegség, amely akadályozhatja a vizsgálat nyomon követését, a válasz értékelését vagy a tájékozott beleegyezési folyamatot.

Kizárási kritériumok C kohorsz

1. Kezelés bármely vizsgált rákellenes gyógyszerrel a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül.
2. Korábbi kezelés ciklinfüggő kináz inhibitorral.
3. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot, nem melanómás bőrkarcinómát, I. stádiumú méhrákot vagy egyéb, várható gyógyulási eredménnyel járó rosszindulatú daganatokat.
4. Az agyon kívüli áttétek sugárkezelése a vizsgálatba való bevonást megelőző 21 napon belül és/vagy olyan betegeknél, akik a csontvelő > 30%-át sugározták.
5. Tünetekkel járó hiperkalcémia, amely biszfoszfonát kezelést igényel a vizsgálatba való bevonást megelőző 21 napon belül. A biszfoszfonátok vagy a RANKL-gátlók megengedettek a csontos események megelőzésére.

6. Az alábbiaknál nagyobb kumulatív antraciklin dózisoknak való kitettség anamnézisében:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Ha másik antraciklint vagy egynél több antraciklint használtak, a kumulatív dózis nem haladhatja meg a 400 mg/m2 adriamicin egyenértéket.

7. Cardiopulmonalis diszfunkció, amelyet a következőképpen határoznak meg:

   1. Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés > 150 Hgmm és/vagy diasztolés > 100 Hgmm) az optimális orvosi kezelés ellenére.
   2. Az angina pectoris vagy az aritmia nem kontrollált optimális orvosi kezeléssel.
   3. Pangásos szívelégtelenség anamnézisében NCI CTCAE verzió 5.0 fokozat ≥ 3 NYHA osztály ≥ 2.
   4. Az anamnézisben szereplő LVEF < 40%-ra csökkenése vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a korábbi trastuzumab-kezelés során.
   5. Szívinfarktus a randomizáció előtt 6 hónapon belül.
   6. A rosszindulatú betegség szövődményei miatti nyugalmi nehézlégzés, amely folyamatos oxigénkezelést igényel.
8. Bármilyen más súlyos, kontrollálatlan betegség (tüdő-, szív-, anyagcsere- vagy hematológiai rendellenesség, sebgyógyulási zavarok, fekélyek, csonttörések, fertőző folyamatok).
9. Nagy műtét a randomizációt megelőző 28 napban vagy a vizsgálati kezelési időszak alatt előreláthatóan.
10. HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B és/vagy Hepatitis C.
11. Trastuzumab intolerancia a kórtörténetben, beleértve a 3-4. fokozatú infúziós reakciót vagy túlérzékenységet.
12. Ismert túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel szemben, beleértve az inaktív összetevőket is.
13. A vizsgáló véleménye szerint képtelenség betartani a protokoll követelményeit, vagy bármilyen társbetegség, amely akadályozhatja a vizsgálat nyomon követését, a válasz értékelését vagy a tájékozott beleegyezési folyamatot.

A C kohorszban azokat a betegeket, akiket kezdetben a kontroll karba soroltak be (az orvos által választott kezelés), és akiknél dokumentált a betegség progressziója, újra randomizálhatók, hogy részesüljenek kísérleti vagy kontroll kezelésben (ha a progresszió után megfelelnek a befogadási kritériumoknak).