Estudio de palbociclib y trastuzumab con terapia endocrina en cáncer de mama metastásico HER2 positivo (PATRICIA II)

Criterios de inclusión

Para las cohortes A y B (reclutamiento cerrado)

1. Consentimiento informado firmado por escrito para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos administrativos locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes mujeres
3. 18 años o más
4. Estado funcional ECOG 0 o 1.

5. Cáncer de mama invasivo HER2 positivo, según el laboratorio local, definido según los criterios ASCO/CAP como:

   1. 3+ sobreexpresión en inmunohistoquímica (>10 % de células tumorales invasivas con tinción de membrana circunferencial intensiva)
   2. Hibridación in situ positiva (FISH/CISH/SISH) en >10% de células tumorales invasoras, habiendo contado al menos 20 células en el área y en base a:

   i. Número de copias del gen HER2 de sonda única ≥ 6 señales/célula. ii. Proporción HER2/CEP17 de sonda dual ≥ 2,0 con un número medio de copias del gen HER2 ≥ 4,0 señales/célula; relación HER2/CEP17 ≥ 2,0 y < 4,0 señales/célula; y relación HER2/CEP17 < 2,0 y ≥ 6,0 señales/célula.

6. Receptor hormonal conocido, determinado localmente de acuerdo con las pautas de ASCO/CAP; OR o PgR considerados positivos en caso de ≥1% de núcleos celulares positivos.

7. Adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente, metastásico o localmente avanzado.

   1. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada deben tener una enfermedad recurrente o progresiva no adecuada para la resección con intención curativa. Los pacientes con opciones curativas estándar disponibles no serán elegibles.
   2. En pacientes con cáncer de mama bilateral, se debe demostrar positividad HER2+ en ambos sitios o en una biopsia metastásica.
8. Todos los pacientes deben haber recibido al menos 2 (máximo 4) líneas previas de tratamiento sistémico para enfermedad metastásica o localmente avanzada, al menos una de las cuales debe haber incluido trastuzumab. Se permite el uso previo de otro tratamiento anti-HER2, solo o en combinación con quimioterapia, incluidos lapatinib, neratinib, pertuzumab o T-DM1. Se permite el uso previo de cualquier quimioterapia u agente hormonal.
9. Tejido tumoral disponible para análisis de biomarcadores, obtenido de lesiones metastásicas (preferiblemente) o del tumor primario.
10. Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) según criterios RECIST v1.1. (Apéndice 5).

11. Función adecuada del órgano, definida como:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl (se permite transfusión o uso de EPO).
    3. Plaquetas > 100.000/mm3.
    4. Creatinina ≤ 1,5 x valor normal
    5. AST o ALT ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepática).
    6. Fosfatasa alcalina ≤2,5 x LSN. La fosfatasa alcalina puede ser superior a 2,5 x LSN sólo en el caso de metástasis óseas, y AST y ALT inferiores a 1,5 x LSN.
    7. Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dl (se permiten niveles de bilirrubina más altos si el paciente tiene síndrome de Gilbert).
12. FEVI basal ≥50 % medida mediante ecocardiograma o ventriculografía isotópica de equilibrio (MUGA).
13. Ausencia de condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que pudieran dificultar potencialmente el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento. Estas situaciones deben discutirse con la paciente antes de incluirla en el estudio. ..14. Estado posmenopáusico definido como ovariectomía bilateral previa, edad > 60 o < 60 y amenorrea durante al menos 12 meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH y estradiol en el rango posmenopáusico, según el laboratorio local.

Para las cohortes C:

1. Consentimiento informado firmado por escrito para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos administrativos locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes masculinos o femeninos. Mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas.
3. 18 años de edad o más.
4. Estado funcional ECOG 0 a 2.
5. Cáncer de mama invasivo HER2 positivo, según laboratorio central, definido según criterios ASCO/CAP.
6. Receptor hormonal positivo (HR+), determinado localmente de acuerdo con las pautas de ASCO/CAP; OR o PgR considerados positivos en caso de ≥1% de núcleos celulares positivos.
7. Subtipo intrínseco luminal confirmado centralmente según el análisis PAM50 (es decir, luminal A o luminal B).

8. Adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente, metastásico o localmente avanzado.

   1. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada deben tener una enfermedad recurrente o progresiva no adecuada para la resección con intención curativa. Los pacientes con opciones curativas estándar disponibles no serán elegibles.
   2. En pacientes con cáncer de mama bilateral, se debe demostrar positividad HER2+ en ambos sitios o en una biopsia metastásica.
9. Todos los pacientes deben haber recibido al menos 1 línea previa de tratamiento sistémico para enfermedad metastásica o localmente avanzada, al menos una de las cuales debe haber incluido trastuzumab y/o conjugado Anticuerpo-Fármaco anti-HER2). Se permite el uso previo de otro tratamiento anti-HER2, solo o en combinación con quimioterapia, incluidos, entre otros, lapatinib, neratinib, pertuzumab o T-DM1. Se permite el uso previo de cualquier quimioterapia u agente hormonal. También los pacientes que recurren durante o dentro de los 12 meses después de completar el tratamiento adyuvante con trastuzumab y/o antiHER2-ADC (incluido, entre otros, T-DM1) pueden inscribirse en el momento del diagnóstico de enfermedad metastásica.
10. Tejido tumoral disponible para análisis de biomarcadores, obtenido de lesiones metastásicas (preferiblemente) o del tumor primario.
11. Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) según criterios RECIST 1.1.

12. Función adecuada del órgano, definida como:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl (se permite transfusión o uso de EPO).
    3. Plaquetas > 100.000/mm3
    4. Creatinina ≤ 1,5 x valor normal
    5. AST o ALT ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepática)
    6. Fosfatasa alcalina ≤2,5 x LSN. La fosfatasa alcalina puede ser superior a 2,5 x LSN sólo en el caso de metástasis óseas, y AST y ALT inferiores a 1,5 x LSN.
    7. Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dl (se permiten niveles de bilirrubina más altos si el paciente tiene síndrome de Gilbert).
13. FEVI basal ≥50 % medida mediante ecocardiograma o ventriculografía isotópica de equilibrio (MUGA).
14. Ausencia de condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que pudieran dificultar potencialmente el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento. Estas situaciones deben discutirse con la paciente antes de incluirla en el estudio.
15. Si es mujer en edad fértil, debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero realizada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

16. Los participantes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

    • La enfermedad fuera del SNC está presente.
    • No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia medular.
    • Dosis estables o sin necesidad de corticoides y anticonvulsivantes para el control sintomático
    • Mínimo de 3 semanas entre la finalización de la radioterapia del SNC y el Día 1 del Ciclo 1 del tratamiento del estudio; y recuperación de cualquier toxicidad aguda significativa (Grado ≥ 3)

Criterio de exclusión

Para cohortes A, B (reclutamiento cerrado)

1. Tratamiento con cualquier fármaco contra el cáncer en investigación dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. La paciente ha recibido más de 4 líneas de tratamiento previas (fármaco anti-HER2 +/- quimioterapia) para cáncer de mama metastásico o enfermedad localmente avanzada. No se tendrán en cuenta los tratamientos exclusivamente hormonales.
3. Tratamiento previo con un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina.
4. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años, a excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de útero en estadio I u otros tumores malignos con un resultado curativo esperado.
5. Radioterapia para metástasis fuera del cerebro realizada en los 21 días previos a la inclusión en el estudio y/o pacientes que han recibido radiación a > 30% de la médula ósea.
6. Hipercalcemia sintomática que requirió tratamiento con bisfosfonatos en los 21 días previos a la inclusión en el estudio. Se permitirán los bifosfonatos para la prevención de eventos óseos.

7. Antecedentes de exposición a dosis acumuladas de antraciclina superiores a las siguientes:

   1. Adriamicina > 400 mg/m2
   2. Epirubicina > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrona > 120 mg/m2
   4. Idarubicina > 90 mg/m2
   5. Si se ha utilizado otra antraciclina o más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe exceder el equivalente a 400 mg/m2 de adriamicina.

8. Disfunción cardiopulmonar, definida como:

   1. Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg) a pesar de tratamiento médico óptimo.
   2. Angina de pecho o arritmia mal controlada con tratamiento médico óptimo.
   3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva NCI CTCAE versión 4.0 grado ≥ 3 NYHA clase ≥ 2.
   4. Antecedentes de disminución de la FEVI a < 40 % o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática durante el tratamiento previo con trastuzumab.
   5. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
   6. Disnea de reposo por complicaciones de la enfermedad maligna, que requiere oxigenoterapia continua.
9. Cualquier otra enfermedad grave no controlada (trastorno pulmonar, cardíaco, metabólico o hematológico, trastornos de la cicatrización de heridas, úlceras, fracturas óseas, procesos infecciosos).
10. Cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización o previsible durante el período de tratamiento del estudio.
11. Infección por VIH o Hepatitis B activa y/o Hepatitis C.
12. Antecedentes de intolerancia a trastuzumab, incluida reacción a la infusión de grado 3-4 o hipersensibilidad.
13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, incluidos los ingredientes inactivos.
14. Incapacidad, a juicio del investigador, para cumplir con los requisitos del protocolo o cualquier comorbilidad que pudiera dificultar el seguimiento del estudio, la evaluación de la respuesta o el proceso de consentimiento informado.

Criterios de exclusión Cohorte C

1. Tratamiento con cualquier fármaco contra el cáncer en investigación dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina.
3. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 3 años, a excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de útero en estadio I u otros tumores malignos con un resultado curativo esperado.
4. Radioterapia para metástasis fuera del cerebro realizada en los 21 días previos a la inclusión en el estudio y/o pacientes que han recibido radiación a > 30% de la médula ósea.
5. Hipercalcemia sintomática que requirió tratamiento con bisfosfonatos en los 21 días previos a la inclusión en el estudio. Se permitirán los bisfosfonatos o los inhibidores de RANKL para la prevención de eventos óseos.

6. Antecedentes de exposición a dosis acumuladas de antraciclina superiores a las siguientes:

   1. Adriamicina > 400 mg/m2
   2. Epirubicina > 720 mg/m2
   3. Mitoxantrona > 120 mg/m2
   4. Idarubicina > 90 mg/m2
   5. Si se ha utilizado otra antraciclina o más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe exceder el equivalente a 400 mg/m2 de adriamicina.

7. Disfunción cardiopulmonar, definida como:

   1. Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg) a pesar de tratamiento médico óptimo.
   2. Angina de pecho o arritmia mal controlada con tratamiento médico óptimo.
   3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva NCI CTCAE versión 5.0 grado ≥ 3 NYHA clase ≥ 2.
   4. Antecedentes de disminución de la FEVI a < 40 % o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática durante el tratamiento previo con trastuzumab.
   5. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
   6. Disnea de reposo por complicaciones de la enfermedad maligna, que requiere oxigenoterapia continua.
8. Cualquier otra enfermedad grave no controlada (trastorno pulmonar, cardíaco, metabólico o hematológico, trastornos de la cicatrización de heridas, úlceras, fracturas óseas, procesos infecciosos).
9. Cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización o previsible durante el período de tratamiento del estudio.
10. Infección por VIH o Hepatitis B activa y/o Hepatitis C.
11. Antecedentes de intolerancia a trastuzumab, incluida reacción a la infusión de grado 3-4 o hipersensibilidad.
12. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, incluidos los ingredientes inactivos.
13. Incapacidad, a juicio del investigador, para cumplir con los requisitos del protocolo o cualquier comorbilidad que pudiera dificultar el seguimiento del estudio, la evaluación de la respuesta o el proceso de consentimiento informado.

En la cohorte C, los pacientes que se asignan inicialmente en el grupo de control (tratamiento elegido por el médico) y tienen una progresión documentada de la enfermedad pueden volver a aleatorizarse para recibir el tratamiento experimental o de control (si cumplen los criterios de inclusión después de la progresión).