Studie av Palbociclib och Trastuzumab med endokrin terapi vid HER2-positiv metastaserad bröstcancer (PATRICIA II)

Inklusionskriterier

För årskull A och B (rekrytering stängd)

1. Skriftligt undertecknat informerat samtycke för alla studieprocedurer i enlighet med lokala administrativa krav innan de protokollspecifika procedurerna påbörjas.
2. Kvinnliga patienter
3. Ålder 18 år eller äldre
4. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.

5. Invasiv HER2-positiv bröstcancer, enligt det lokala laboratoriet, definierad enligt ASCO/CAP-kriterier som:

   1. 3+ överuttryck på immunhistokemi (>10 % av invasiva tumörceller med intensiv, periferiell membranfärgning)
   2. Positiv in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) i >10 % av invasiva tumörceller, efter att ha räknat minst 20 celler i området och baserat på:

   i. Enkelprobs HER2-genkopiatal ≥ 6 signaler/cell. ii. Dual-probe HER2/CEP17 ratio ≥ 2,0 med ett genomsnittligt antal HER2-genkopior ≥ 4,0 signaler/cell; HER2/CEP17-förhållande ≥ 2,0 och < 4,0 signaler/cell; och HER2/CEP17-förhållande < 2,0 och ≥ 6,0 signaler/cell.

6. Känd hormonreceptor, lokalt bestämd enligt ASCO/CAP-riktlinjer; OR eller PgR anses vara positiva vid ≥1 % av cellkärnorna positiva.

7. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i bröstet, metastaserande eller lokalt avancerat.

   1. Patienter med lokalt avancerad sjukdom måste ha återkommande eller progressiv sjukdom olämplig för resektion med kurativ avsikt. Patienter med standardkurativa alternativ kommer inte att vara berättigade.
   2. Hos patienter med bilateral bröstcancer måste HER2+-positivitet påvisas på båda ställena eller i en metastaserande biopsi.
8. Alla patienter måste ha fått minst 2 (högst 4) tidigare systemisk behandling för metastaserad eller lokalt avancerad sjukdom, varav minst en måste ha inkluderat trastuzumab. Tidigare användning av annan anti-HER2-behandling, ensam eller i kombination med kemoterapi, är tillåten, inklusive lapatinib, neratinib, pertuzumab eller T-DM1. Tidigare användning av kemoterapi eller hormonmedel är tillåten.
9. Tumörvävnad tillgänglig för biomarköranalys, erhållen från metastaserande lesioner (helst) eller från den primära tumören.
10. Mätbar eller icke-mätbar (men evaluerbar) sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier. (Bilaga 5).

11. Adekvat organfunktion, definierad som:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfusion eller användning av EPO är tillåten).
    3. Blodplättar > 100 000/mm3.
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normalvärde
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN vid levermetastaser).
    6. Alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN. Alkaliskt fosfatas kan vara mer än 2,5 x ULN endast vid benmetastaser och ASAT och ALAT mindre än 1,5 x ULN.
    7. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (högre bilirubinnivåer är tillåtna om patienten har Gilberts syndrom).
12. Baslinje LVEF ≥50 % uppmätt med ekokardiogram eller jämviktsisotop ventrikulografi (MUGA).
13. Frånvaro av psykologiska, familjemässiga, sociologiska eller geografiska förhållanden som potentiellt skulle kunna hindra efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat. Dessa situationer måste diskuteras med patienten innan hon inkluderas i studien. ..14. Postmenopausal status definierad som tidigare bilateral ooforektomi, ålder >60 eller <60, och amenorré i minst 12 månader (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovarieundertryckning) och FSH och östradiol i postmenopausalt område, enligt lokalt laboratorium.

För årskull C:

1. Skriftligt undertecknat informerat samtycke för alla studieprocedurer i enlighet med lokala administrativa krav innan de protokollspecifika procedurerna påbörjas.
2. Manliga eller kvinnliga patienter. Premenopausala eller postmenopausala kvinnor.
3. Ålder 18 år eller äldre.
4. ECOG-prestandastatus 0 till 2.
5. Invasiv HER2-positiv bröstcancer, enligt centrallaboratoriet, definierad enligt ASCO/CAP-kriterier.
6. Hormonreceptorpositiv (HR+), bestäms lokalt enligt ASCO/CAP-riktlinjer; OR eller PgR anses vara positiva vid ≥1 % av cellkärnorna positiva.
7. Centralt bekräftad Luminal inneboende subtyp enligt PAM50-analys (dvs. Luminal A eller Luminal B).

8. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i bröstet, metastaserande eller lokalt avancerat.

   1. Patienter med lokalt avancerad sjukdom måste ha återkommande eller progressiv sjukdom olämplig för resektion med kurativ avsikt. Patienter med standardkurativa alternativ kommer inte att vara berättigade.
   2. Hos patienter med bilateral bröstcancer måste HER2+-positivitet påvisas på båda ställena eller i en metastaserande biopsi.
9. Alla patienter måste ha fått minst en tidigare linje av systemisk behandling för metastaserande eller lokalt avancerad sjukdom, varav minst en måste ha inkluderat trastuzumab och/eller anti-HER2 antikropp-läkemedelskonjugat). Tidigare användning av annan anti-HER2-behandling, ensam eller i kombination med kemoterapi, är tillåten, inklusive men inte begränsat till lapatinib, neratinib, pertuzumab eller T-DM1. Tidigare användning av kemoterapi eller hormonmedel är tillåten. Även patienter som återkommer under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvansbehandling med trastuzumab och/eller antiHER2-ADC (inklusive men inte begränsat till T-DM1) kan inkluderas i ögonblicket för diagnosen metastaserad sjukdom.
10. Tumörvävnad tillgänglig för biomarköranalys, erhållen från metastaserande lesioner (helst) eller från den primära tumören.
11. Mätbar eller icke-mätbar (men evaluerbar) sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.

12. Adekvat organfunktion, definierad som:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transfusion eller användning av EPO är tillåten).
    3. Blodplättar > 100 000/mm3
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x normalvärde
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN vid levermetastaser)
    6. Alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN. Alkaliskt fosfatas kan vara mer än 2,5 x ULN endast vid benmetastaser och ASAT och ALAT mindre än 1,5 x ULN.
    7. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (högre bilirubinnivåer är tillåtna om patienten har Gilberts syndrom).
13. Baslinje LVEF ≥50 % uppmätt med ekokardiogram eller jämviktsisotop ventrikulografi (MUGA).
14. Frånvaro av psykologiska, familjemässiga, sociologiska eller geografiska förhållanden som potentiellt skulle kunna hindra efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat. Dessa situationer måste diskuteras med patienten innan hon inkluderas i studien.
15. Om en kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt resultat av ett serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

16. Deltagare med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

    • Sjukdom utanför CNS är närvarande.
    • Inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-inriktad terapi och screeningradiografiska studien.
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
    • Stabila doser eller inget behov av kortikosteroider och antikonvulsiva medel för symtomatisk kontroll
    • Minst 3 veckor mellan avslutad CNS-strålbehandling och cykel 1 Dag 1 av studiebehandlingen; och återhämtning från någon signifikant (grad ≥ 3) akut toxicitet

Exklusions kriterier

För årskull A, B (rekrytering stängd)

1. Behandling med valfritt prövningsläkemedel mot cancer inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling.
2. Patienten har fått mer än 4 tidigare behandlingslinjer (anti-HER2 läkemedel +/- kemoterapi) för metastaserad bröstcancer eller lokalt avancerad sjukdom. Enbart hormonella behandlingar kommer inte att beaktas.
3. Tidigare behandling med en cyklinberoende kinashämmare.
4. Andra maligna tumörer i anamnesen under de senaste 5 åren, med undantag för adekvat behandlat in situ karcinom i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, livmodercancer i stadium I eller andra maligna tumörer med förväntat botande resultat.
5. Strålbehandling för metastaser utanför hjärnan utförd under 21 dagar före inkludering i studien och/eller patienter som har fått strålning till > 30 % av benmärgen.
6. Symtomatisk hyperkalcemi som kräver behandling med bisfosfonater under de 21 dagarna före inkludering i studien. Bifosfonater kommer att tillåtas för att förebygga skeletthändelser.

7. Historik av exponering för kumulativa antracyklindoser större än följande:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Om en annan antracyklin eller mer än en antracyklin har använts, får den kumulativa dosen inte överstiga motsvarande 400 mg/m2 adriamycin.

8. Kardiopulmonell dysfunktion, definierad som:

   1. Okontrollerad hypertoni (systolisk > 150 mmHg och/eller diastolisk > 100 mmHg) trots optimal medicinsk behandling.
   2. Angina pectoris eller arytmi dåligt kontrollerad med optimal medicinsk behandling.
   3. Historik med kronisk hjärtsvikt NCI CTCAE version 4.0 grad ≥ 3 NYHA klass ≥ 2.
   4. Historik av LVEF-minskning till < 40 % eller symptomatisk kronisk hjärtsvikt under tidigare behandling med trastuzumab.
   5. Hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering.
   6. Vilande dyspné på grund av komplikationer av den maligna sjukdomen, som kräver kontinuerlig syrgasbehandling.
9. Alla andra allvarliga, okontrollerade sjukdomar (lung-, hjärt-, metabolisk eller hematologisk störning, sårläkningsstörningar, sår, benfrakturer, infektionsprocesser).
10. Större operation under de 28 dagarna före randomiseringen eller förutsebar under studiebehandlingsperioden.
11. Infektion med HIV eller aktiv Hepatit B och/eller Hepatit C.
12. Historik med trastuzumab-intolerans, inklusive grad 3-4 infusionsreaktion eller överkänslighet.
13. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, inklusive inaktiva ingredienser.
14. Oförmåga, enligt utredarens uppfattning, att följa protokollkraven eller någon samsjuklighet som kan hindra studieuppföljning, svarsutvärdering eller processen för informerat samtycke.

Uteslutningskriterier Kohort C

1. Behandling med valfritt prövningsläkemedel mot cancer inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling.
2. Tidigare behandling med en cyklinberoende kinashämmare.
3. Andra maligna tumörer i anamnesen under de senaste 3 åren, med undantag för adekvat behandlat in situ karcinom i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, livmodercancer i stadium I eller andra maligna tumörer med förväntat botande resultat.
4. Strålbehandling för metastaser utanför hjärnan utförd under 21 dagar före inkludering i studien och/eller patienter som har fått strålning till > 30 % av benmärgen.
5. Symtomatisk hyperkalcemi som kräver behandling med bisfosfonater under de 21 dagarna före inkludering i studien. Bisfosfonater eller RANKL-hämmare kommer att tillåtas för att förebygga skeletthändelser.

6. Historik av exponering för kumulativa antracyklindoser större än följande:

   1. Adriamycin > 400 mg/m2
   2. Epirubicin > 720 mg/m2
   3. Mitoxantron > 120 mg/m2
   4. Idarubicin > 90 mg/m2
   5. Om en annan antracyklin eller mer än en antracyklin har använts, får den kumulativa dosen inte överstiga motsvarande 400 mg/m2 adriamycin.

7. Kardiopulmonell dysfunktion, definierad som:

   1. Okontrollerad hypertoni (systolisk > 150 mmHg och/eller diastolisk > 100 mmHg) trots optimal medicinsk behandling.
   2. Angina pectoris eller arytmi dåligt kontrollerad med optimal medicinsk behandling.
   3. Historik med kronisk hjärtsvikt NCI CTCAE version 5.0 grad ≥ 3 NYHA klass ≥ 2.
   4. Historik av LVEF-minskning till < 40 % eller symptomatisk kronisk hjärtsvikt under tidigare behandling med trastuzumab.
   5. Hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering.
   6. Vilande dyspné på grund av komplikationer av den maligna sjukdomen, som kräver kontinuerlig syrgasbehandling.
8. Alla andra allvarliga, okontrollerade sjukdomar (lung-, hjärt-, metabolisk eller hematologisk störning, sårläkningsstörningar, sår, benfrakturer, infektionsprocesser).
9. Större operation under 28 dagar före randomisering eller förutsägbar under studiebehandlingsperioden.
10. Infektion med HIV eller aktiv Hepatit B och/eller Hepatit C.
11. Historik med trastuzumab-intolerans, inklusive grad 3-4 infusionsreaktion eller överkänslighet.
12. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, inklusive inaktiva ingredienser.
13. Oförmåga, enligt utredarens uppfattning, att följa protokollkraven eller någon samsjuklighet som kan hindra studieuppföljning, svarsutvärdering eller processen för informerat samtycke.

I kohort C kan patienter som initialt är allokerade i kontrollarmen (läkarens behandlingsval) och som har en dokumenterad sjukdomsprogression, randomiseras om för att få den experimentella eller kontrollbehandlingen (om de uppfyller inklusionskriterierna efter progression).